Studie QL1706 (kombinovaná protilátka anti-PD-1/CTLA-4) v kombinaci s paklitaxelem vázaným na albumin a bevacizumabem v léčbě recidivujícího karcinomu vaječníků rezistentního na platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný podpis písemné ICF.
2. Věk ≥18 let, ≤75 let, žena.
3. Skóre fyzické zdatnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bylo 0 nebo 1.
4. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený epiteliální karcinom vaječníků, karcinom vejcovodů nebo primární karcinom peritonea.
6. Pacientky s recidivujícím karcinomem vaječníků rezistentním na platinu (včetně karcinomu vejcovodu a peritoneálního karcinomu) byly definovány jako progrese během 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny.
7. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1 a tato léze je přístupná opakovaným přesným měřením podle RECIST v1.1. Léze, které prošly radioterapií, lze považovat za cílové léze, pokud jsou jasně progresivní a měřitelné na základě zobrazení.

8. Stanovení dobré funkce orgánů pomocí následujících požadavků:

   A) hematologie (7 dní před zahájením studie nebyla použita žádná krevní složka a buněčná podpora růstového faktoru):

   I. ANC ≥1,5 x 109 L (1 500 MM3) v absolutních neutrofilech; II. počet krevních destiček ≥100 × 109/l (100 000/MM3); III. Hemoglobin ≥90 g/l.

   B) ledviny:

   I. Clearance kreatininu * (CrCl) vypočtená hodnota ≥50 ml/min

   * CrCl (Cockcroft-Gaultův vzorec) se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce CrCL (ml/min) = [(věk 140 let) × hmotnost (kg) × f]/(SCR (mg/dl) × 72) F = 0,85; SCR = sérový kreatinin. II. Protein v moči < 2 + nebo 24 h (h) kvantifikace proteinu v moči < 1,0 g.

   C) játra:

   I. Celkový bilirubin v séru (TBil)≤1,5 × ULN II. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN III. Alb (Alb)≥28GL

   D) koagulační funkce:

   I. Mezinárodní standardní poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

   E) srdeční funkce:

   I. Ejekční frakce levé komory (LVEF)≥50 % .

9. Žena ve fertilním věku musí mít těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před první dávkou (pokud výsledek těhotenského testu v moči nemůže být potvrzen jako negativní, je vyžadován těhotenský test v séru, podle toho, jaký je výsledek těhotenského testu v séru) a výsledky byly negativní. Pokud má fertilní žena pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí subjekt používat přijatelnou metodu antikoncepce od začátku screeningového procesu, souhlas s použitím metody antikoncepce musí být udělen před jejím dalším užíváním po dobu 120 dnů po poslední podání studovaného léku; přerušení antikoncepce po tomto časovém okamžiku by mělo být projednáno se zkoušejícím.
10. Subjekty byly ochotné a schopné dodržovat rozvrh návštěv, léčebné protokoly, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Rakovina vaječníků neepiteliálního původu, rakovina vejcovodů, primární peritoneální rakovina (jako jsou nádory ze zárodečných buněk) a nízkomaligní nádory vaječníků (jako jsou hraniční nádory).
2. Předchozí (do 5 let) nebo souběžné s jinými malignitami, lokální nádory, které byly vyléčeny (jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prsu in situ atd.) a rakovina prsu, která se neopakovala déle než 3 roky po radikální operaci, je vyloučena.
3. Lokální recidiva je vhodná pro pacienty podstupující operaci.
4. Předchozí radioterapie břicha a pánve.
5. Ti, kteří v minulosti dostávali imunoterapii, zahrnují inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako je PD-1 CTLA-4 bispecifická monoklonální protilátka, která umožňuje předchozí použití PD-1 nebo PD-L1 mabs), agonisté imunitního kontrolního bodu (jako je ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 protilátky atd.) a imunobuněčné terapie pro jakýkoli z mechanismů nádorové imunity.
6. Pacienti, o kterých bylo známo, že jsou alergičtí na kteroukoli složku jakéhokoli hodnoceného léku, měli v anamnéze těžkou přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku a bylo známo, že trvale vysadili příslušný terapeutický lék, nemohli být zařazeni.
7. Účastnil se léčby experimentálním lékem nebo použil experimentální zařízení během 4 týdnů před prvním podáním studie.
8. Týden před první dávkou (nebo 5 poločasů rozpadu, podle toho, co je delší) byl podán silný nebo střední inhibitor CYP3A4, inhibitor P-gp nebo BCRP.
9. Poslední systémová protinádorová léčba včetně chemoterapie, bevacizumabu nebo jeho bioanalogů byla podána do 3 týdnů před první dávkou a protinádorová hormonální léčba byla podána do 2 týdnů před první dávkou Necílové léze byly léčeny paliativní lokální terapií během 2 týdnů před první dávkou Přijatá terapie Haptenem (jako je interleukin, interferon a thymosin, kromě Il-11 pro trombocytopenii) během 2 týdnů před první dávkou; Do 1 týdne před prvním podáním dostala čínskou bylinnou medicínu nebo čínskou patentovou medicínu s protinádorovou indikací.
10. Použití systémového glukokortikoidu nebo jiného imunosupresiva během jednoho týdne před prvním podáním, systémový glukokortikoid (tj. ne více než 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiného glukokortikoidu), které nezahrnují nosní sprej, inhalaci nebo jinou cestu lokálních glukokortikoidů nebo fyziologické dávky, umožňují příznaky dušnosti způsobené nemocemi, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, a dočasné použití glukokortikoidů pro prevenci alergií.
11. Živá vakcína byla podána do 30 dnů od první dávky nebo byla naplánována na dobu trvání studie.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu v posledních dvou letech (jako je užívání chorobu modifikujících léků, kortikosteroidů, imunosupresivní terapie), substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) není považováno za systémovou léčbu.
13. Aktivní nebo předchozí anamnéza dobře definovaného zánětlivého onemocnění střev, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem.
14. Imunodeficience v anamnéze, pozitivní HIV protilátky, současné dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.
15. Jedinci se známou aktivní tuberkulózou (TBC) a suspektní aktivní TBC by měli být klinickým vyšetřením vyloučeni.
16. Známá aktivní syfilisová infekce.
17. Známá historie transplantací orgánů a transplantací hematopoetických kmenových buněk.
18. Předchozí anamnéza neinfekční pneumonie intersticiální plicní onemocnění vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy nebo současná přítomnost neinfekční pneumonie.
19. Těžká infekce se objevila během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, komplikací, sepse nebo těžké pneumonie vyžadující hospitalizaci; Aktivní infekce (kromě antivirové léčby hepatitidy B nebo C), která obdržela systémovou antiinfekční léčbu během 2 týdnů před první dávkou.
20. Neléčení jedinci s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 1000 kopií/ml (200 IU/ml nebo nad spodním limitem detekce, podle toho, která je vyšší) museli během studijní léčby dostávat anti-hbv léčbu pacientů s hepatitidou B a subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-rna nad spodní hranicí detekce).
21. Ti, kteří měli velký chirurgický zákrok nebo velké trauma do 30 dnů před první dávkou, nebo kteří měli velký chirurgický plán do 30 dnů po první dávce (podle uvážení zkoušejícího); Menší lokální výkony (kromě centrální žilní katetrizace prostřednictvím periferní venepunkce a implantace intravenózního portu) byly provedeny do 3 dnů před první dávkou.
22. Známá přítomnost metastáz centrálního nervového systému, meningeálních metastáz, metastáz do míchy nebo komprese.
23. Subjekty s klinickými příznaky nebo opakovanou drenáží pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu.
24. V současnosti existují nekontrolovaná přidružená onemocnění, mezi něž patří mimo jiné symptomatické srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší podle funkční třídy New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, akutní ischemie myokardu, špatně kontrolované arytmie, dekompenzovaná cirhóza, nefrotický syndrom, nekontrolované metabolické poruchy, těžká aktivní peptická vředová choroba nebo gastritida, psychiatrické/sociální stavy, které mohou omezit schopnost subjektů splnit požadavky výzkumu nebo ovlivnit jejich schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
25. Nekontrolovaná hypertenze, systolický krevní tlak > 140 mmhg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmhg po optimální lékařské léčbě, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
26. Předchozí anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie a maligní arytmie. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání nebo cévní onemocnění (jako je prasklé aneuryzma aorty), které vyžaduje hospitalizaci do 12 měsíců po první dávce, nebo jiné srdeční léze (jako jsou špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu), které mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
27. Jícnové Žaludeční varixy, těžké vředy, nezhojené rány, gastrointestinální perforace, břišní píštěl, gastrointestinální obstrukce, intraabdominální absces, akutní gastrointestinální krvácení, rozsáhlá resekce střeva (parciální nebo rozsáhlá kolektomie s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem.
28. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 3 nebo vyšší, žilní tromboembolismus, přechodná cerebrální ischemie nebo cerebrovaskulární příhoda se vyskytly během 6 měsíců před první dávkou.
29. Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci během 1 měsíce po první dávce.
30. Pacienti s jakoukoli známkou krvácivé konstituce, bez ohledu na závažnost; pacientů s jakýmkoli krvácením nebo krvácivou příhodou ≥ CTCAE stupně 3 během 4 týdnů před první dávkou.
31. Současné zobrazení nebo klinické projevy gastrointestinální obstrukce, včetně neúplné obstrukce.
32. Závažná tendence ke krvácení nebo koagulopatie nebo trombolytická léčba. Aspirin (> 325 mg denně) nebo dipyrimidin, tiklopidin, klopidogrel a Cilostazol se v současné době používají nebo byly používány nedávno (do 10 dnů před první dávkou studijní léčby) a antikoagulancia, která vyžadují monitorování INR (jako je Warfarin).
33. Zobrazení ukázalo, že nádor obklopil nebo napadl důležité krevní cévy, nebo že je vysoce pravděpodobné, že napadne důležité krevní cévy a způsobí fatální masivní krvácení během následné studie, stlačení horní duté žíly, dolní duté žíly nebo invaze do duté žíly. srdce.
34. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nevyřešila, definovaná jako toxicita, která se nevrátila na stupeň 0 nebo 1 NCI CTCAE verze 5.0 nebo na úrovně specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení; S výjimkou alopecie a následků neurotoxicity souvisejících s předchozí léčbou platinou. U subjektů, u kterých se rozvine nevratná toxicita a neočekává se jejich zhoršení po podání studovaného léku (EG, ztráta sluchu), může být zařazen do studie po konzultaci s posudkovým lékařem.
35. Lokální nebo systémové onemocnění způsobené nezhoubným nádorem nebo onemocnění nebo symptomy sekundární k nádoru a mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití; Jako je rakovina leukemoidní reakce (počet bílých krvinek > 20 × 10 ^ 9 l), kachexie (známá jako ztráta hmotnosti o více než 10 % 3 měsíce před screeningem) atd.
36. Známá anamnéza duševní choroby, zneužívání návykových látek, zneužívání alkoholu nebo drog.
37. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Přítomnost jakékoli nemoci, léčby nebo laboratorní odchylky v minulosti nebo současnosti může zmást výsledky studie, ovlivnit účast účastníka ve studii nebo nemusí být v nejlepším zájmu účastníka.