过继性 T 细胞疗法、DC 疫苗和造血干细胞联合免疫 checkPOINT 阻断治疗髓母细胞瘤患者 (MATCHPOINT)
MATCHPOINT - 髓母细胞瘤过继 T 细胞疗法、DC 疫苗和造血干细胞与免疫 checkPOINT 封锁相结合
研究概览
地位
详细说明
这是一项单中心、单组、非盲、非对照试点研究，旨在评估 ACT + PD-1 阻断在疑似第 3 组或第 4 组（非 SHH/非-SHH/非- WNT）髓母细胞瘤，完成明确的局灶+/-颅脊髓照射后，适合手术切除或活检。
在获得收集肿瘤样本的筛选同意后，受试者将接受标准护理切除术以进行肿瘤减灭或活检以确诊疾病进展。 将在手术期间收集肿瘤组织以进行肿瘤减灭或活检以获取总肿瘤 RNA 并同时生成研究性 DC 疫苗。 在对复发性 MB 进行活检和病理学确诊后，患者将在获得知情同意后参加试验的治疗阶段。
手术后，患者将接受动员分离术以收集 PBMC 用于 DC 生成和 CD34+ HSC。 从手术切除或活检标本中获得的扩增肿瘤 RNA 将用于生成总肿瘤 RNA 脉冲 DC（TTRNA-DC），同时患者开始术后挽救化疗方案。
由治疗神经肿瘤科医生开具的挽救性化疗将在 G-CSF 动员白细胞去除术后 1-2 周开始，持续 1-3 个周期，之后治疗周期将暂停，患者将每 2 周接受 3 次初免 TTRNA-DC 疫苗，并接受一种非动员白细胞分离术，用于收集疫苗增强的淋巴细胞，用于离体 T 细胞扩增和生成其他 TTRNA-DC 疫苗。 挽救性化疗治疗将恢复每月一次的 TTRNA-DC 疫苗，再进行 1-3 个周期，直到离体扩增的 T 细胞被制造出来并从 UF cGMP 设施释放。
对于 ACT，患者将接受环磷酰胺/氟达拉滨的非清髓性调理，然后以 3 x 108 个细胞/Kg 输注体外扩增的肿瘤反应性淋巴细胞，输注自体 CD34+ HSC（目标剂量为 2 x 106 CD34+ HSC/Kg） 、PD-1 阻断和三种每两周皮内注射 TTRNA-DC 疫苗，以促进 T 细胞植入和扩增。
总免疫治疗方案将包括最多 9 种皮内 DC 疫苗（启动时每两周 (q2 周) 接种 3 剂，T 细胞扩增期间每月接种 2-3 个周期，T 细胞植入期间每两周接种 3 剂）、单次静脉输注离体扩增的肿瘤反应性 T 细胞，以及 a．单次静脉输注自体造血干细胞； PD-1 阻断 IV 从 ACT 开始，持续长达 2 年，只要可耐受且无疾病进展。
所有患者都将在接种 1 号疫苗前 4-24 小时接受完整的 Td 加强免疫 (5 Lf) IM 疫苗，无论加强接种史如何。 所有患者将在接种 #3、#5、#7 和 #9 疫苗前 4-24 小时在计划接种 DC 疫苗的部位皮内注射五分之一剂量的 Td (1 Lf) 进行疫苗部位预处理。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Marcia Hodik, RN
- 电话号码：352-273-6971
- 邮箱：marcia.hodik@neurosurgery.ufl.edu
学习地点
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- 尚未招聘
- Children's National Hospital
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首席研究员：
- Eugene Hwang, MD
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接触：
- Elizabeth Paronett, MSHS
- 电话号码：202-476-5551
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32608
- 招聘中
- University of Florida Health
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首席研究员：
- John Ligon, MD
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接触：
- Marcia Hodik, RN
- 电话号码：352-273-9000
- 邮箱：marcia.hodik@neurosurgery.ufl.edu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 4-30 岁的儿童和年轻人，自完成明确的局部 +/- 颅脊髓照射后疑似第 3 组或第 4 组（非 SHH/非 WNT）MB 复发/进展，适合手术切除或活检。 在 6 名可评估受试者中，必须至少为确诊为第 4 组 MB 的患者保留 3 个名额。 由于遗传性疾病而无法接受放射治疗的患者，这些遗传性疾病使他们面临放射诱发的继发性恶性肿瘤（即，放射诱发的继发性恶性肿瘤）的巨大风险。 Gorlin 综合征或 NF1 突变）在首次疾病复发/进展时就有资格参加。
- 必须是手术/活检的候选者或临床获得的肿瘤组织，之前已存储在适合肿瘤 RNA 提取和扩增的生物样本库中，并且样本可供 PI 使用。
- 卡诺夫斯基或兰斯基表现状态 (KPS) ≥ 60%（KPS 适用于 > 16 岁）或兰斯基表现评分 (LPS) ≥ 60（LPS 适用于 < 16 岁）
充足的骨髓和器官功能定义如下：
- ANC ≥ 1,000/mcL（不支持）
- 血小板 ≥ 100,000/mcL（至少 3 天无支持）
- 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能支持）
- 血清肌酐 ≤ 1.5 x IULN 或对于血清肌酐 > 1.5 x IULN 的患者，Cockcroft-Gault 肌酐清除率≥ 60 mL/min
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 x IULN（年龄）或直接胆红素 ≤ IULN（总胆红素 > 1.5 x IULN）（年龄）
- AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN（年龄）
- 超声心动图显示心脏缩短分数 ≥27% 或 LVEF ≥50%
- 足够的肺功能定义为室内空气中基线脉搏血氧饱和度≥92%
- 对于有生育能力的女性，入组时血清妊娠测试呈阴性
对于有生育能力的女性 (WOCBP)，必须愿意在整个研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 24 周内使用可接受的避孕方法以避免怀孕。
对于有育龄女性伴侣的男性，必须同意在整个研究过程中使用医生批准的避孕方法（例如禁欲、避孕套、输精管结扎术），并应在最后一次服用研究药物后 24 周内避免怀孕。
- 患者和/或合法授权代表签署知情同意书
排除标准：
这项研究：
- 由于毒性或疾病进展而事先停止 PD-1 抑制剂治疗。
- 皮质类固醇相当于每天 ≥ 4mg 地塞米松。
- HIV、乙型肝炎或丙型肝炎血清反应呈阳性。
- 已知的活动性感染或免疫抑制疾病。
- 需要使用免疫抑制剂进行医疗治疗的自身免疫性疾病。
- 怀孕或哺乳期，可能会对发育中的胎儿或婴儿产生不利影响。
- 在预计的第一剂研究治疗药物（TTRNA-DC 的启动阶段）之前 30 天内使用另一种研究药物或其他干预措施进行治疗。
严重、活跃的共病，定义如下：
- 不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭需要住院治疗。
- 过去 6 个月内发生透壁性心肌梗死。
- 入组时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染。
- 慢性阻塞性肺疾病恶化或其他呼吸系统疾病需要住院或排除研究治疗。
- 肝功能不全导致临床黄疸和/或凝血缺陷。
- 根据当前 CDC 定义，获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 将艾滋病患者排除在该方案之外是必要的，因为该方案涉及的治疗可能具有显着的免疫抑制作用。
- 研究者认为会妨碍实施或完成方案治疗的重大疾病或精神障碍。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：过继细胞疗法 (ACT) + 使用派姆单抗阻断 PD-1
ACT + PD-1 阻断包括静脉注射离体扩增的肿瘤反应性淋巴细胞和自体造血干细胞 (HSC)，同时注射肿瘤 RNA 脉冲 DC 疫苗，然后静脉注射 PD-1 阻断抗体。
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放化疗后，受试者将接受第一个周期的剂量强化 TMZ，然后每两周接种三剂 TTRNA-DC 疫苗和 GM-CSF。 A 组和 B 组每月将在 TMZ 周期 2-5 期间接种 DC 疫苗，A 组将在 TMZ 周期第 6 周期第 21 天完成后 48-96 小时接种，B 组将在 HSC 后 12-36 小时接种。所有受试者将接受额外的疫苗接种在第 6 周期期间每两周接种两次疫苗，总共 10 种 DC 疫苗。 所有 DC 疫苗都将嵌入 GM-CSF（每次注射 150 µg）并皮内注射。 最多 9 种皮内 DC 疫苗（启动时每两周（q2 周）接种 3 剂，T 细胞扩增期间每月接种 2-3 个周期，T 细胞植入期间每两周接种 3 剂）
所有参与者都将接受单次 T 细胞输注。
完整的 Td 加强疫苗将在疫苗 #1 处肌内注射给所有受试者，并且疫苗部位预处理将在疫苗 #3、#5、#7 和 #9 之前对所有受试者进行。
所有参与者都将接受单次静脉输注自体造血干细胞。
参与者将接受 PD-1 阻断 IV，从 ACT 开始，持续长达 2 年，只要可耐受且没有疾病进展。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 TTRNA-DC、TTRNA-xALT 和 HSC 加 PD1 阻断治疗后出现免疫治疗相关剂量限制毒性的参与者数量
大体时间：注册到完成 DLT 窗口；长达 12 个月
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患有免疫治疗相关剂量限制性毒性的受试者数量，包括 1) III 级或以上非神经系统毒性； 2）Ⅲ级神经毒性，5天内未改善至Ⅱ级或更好；或 3) IV 级神经毒性。 为了评估 ACT 联合 PD-1 阻断的安全性，将在从施用离体扩增肿瘤反应性 (TTRNA-xALT) 开始到 TTRNA -DC 疫苗 #9 后 2 周期间评估剂量限制毒性。 安全性将被定义为六名登记和治疗受试者中的 DLT < 1。 |
注册到完成 DLT 窗口；长达 12 个月
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注册参与者总数中获得合格免疫治疗产品的注册参与者人数。
大体时间：注册期限长达 12 个月
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可行性将被定义为向至少 66.7% 的登记受试者招募、制造和使用合格的免疫治疗产品（TTRNA-DC、TTRNA-xALT 和 HSC）的能力。
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注册期限长达 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Duane Mitchell, MD, PhD、University of Florida
- 首席研究员：John Ligon, MD、University of Florida
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IRB202400861-A
- OCR45772 (其他标识符：University of Florida)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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