Terapia adoptiva con células T, vacunas DC y células madre hematopoyéticas combinadas con bloqueo de checkPOINT inmunológico en pacientes con meduloblastoma (MATCHPOINT)

Criterios de inclusión:

1. Niños y adultos jóvenes de 4 a 30 años con sospecha de recurrencia/progresión de MB del grupo 3 o 4 (no SHH/no WNT) desde la finalización de la irradiación focal +/- craneoespinal definitiva que son candidatos para resección quirúrgica o biopsia. De los 6 sujetos evaluables se deberá reservar un mínimo de 3 espacios para pacientes con MB del Grupo 4 confirmado. Los pacientes que no pueden recibir radioterapia debido a trastornos genéticos que los exponen a un riesgo significativo de sufrir neoplasias malignas secundarias inducidas por la radiación (es decir, El síndrome de Gorlin o la mutación NF1) son elegibles para la inscripción en la primera recurrencia/progresión de la enfermedad.
2. Debe ser candidato para cirugía/biopsia o tejido tumoral obtenido clínicamente, haber sido previamente almacenado en un biodepósito adecuado para la extracción y amplificación del ARN tumoral y la muestra se pone a disposición del IP.
3. Estado funcional de Karnofsky o Lansky (KPS) ≥ 60 % (KPS para > 16 años) o puntuación de rendimiento Lansky (LPS) de ≥ 60 (LPS para < 16 años)

4. Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

   • RAN ≥ 1000/mcL (no compatible)
   • Plaquetas ≥ 100.000/mcL (sin soporte durante al menos 3 días)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede ser compatible)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x UILN O Aclaramiento de creatinina según Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min para pacientes con creatinina sérica > 1,5 x UILN
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x ILN para la edad O Bilirrubina directa ≤ ILN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 x ILN para la edad
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN para la edad
   • Fracción de acortamiento cardíaco ≥27% o FEVI ≥50% por ecocardiograma
   • Función pulmonar adecuada definida como oximetría de pulso inicial de ≥92% en aire ambiente
5. Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa al momento de la inscripción.

6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos aceptables para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 24 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

   o Para los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir hijos durante las 24 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

7. Consentimiento informado firmado por el paciente y/o representante legalmente autorizado

Criterio de exclusión:

este estudio:

1. Interrupción previa del tratamiento con inhibidores de PD-1 debido a toxicidad o progresión de la enfermedad.
2. Corticosteroides equivalentes a ≥ 4 mg de dexametasona al día.
3. VIH, Hepatitis B o Hepatitis C seropositivos.
4. Infección activa conocida o enfermedad inmunosupresora.
5. Enfermedad autoinmune que requiere manejo médico con inmunosupresores.
6. Embarazo o lactancia, debido a posibles efectos adversos sobre el desarrollo del feto o del lactante.
7. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis proyectada del tratamiento del estudio (fase de preparación con TTRNA-DC).

8. Comorbilidad activa grave, definida de la siguiente manera:

   • Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera hospitalización.
   • Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses.
   • Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento de la inscripción.
   • Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio.
   • Insuficiencia hepática que produce ictericia clínica y/o defectos de coagulación.
   • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) según la definición actual de los CDC. La necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque los tratamientos involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores.
   • Enfermedades médicas importantes o deterioros psiquiátricos que, en opinión del investigador, impedirán la administración o finalización de la terapia del protocolo.