Terapia adottiva con cellule T, vaccini DC e cellule staminali ematopoietiche combinate con il blocco del checkPOINT immunitario nei pazienti con medulloblastoma (MATCHPOINT)

Criterio di inclusione:

1. Bambini e giovani adulti di età compresa tra 4 e 30 anni con sospetta recidiva/progressione del gruppo 3 o 4 (non SHH/non WNT) MB dal completamento dell'irradiazione focale +/- craniospinale definitiva candidati alla resezione chirurgica o alla biopsia. Dei 6 soggetti valutabili, un minimo di 3 slot devono essere riservati ai pazienti con Gruppo 4 MB confermato. Pazienti che non possono ricevere radioterapia a causa di malattie genetiche che li mettono a rischio significativo di tumori secondari indotti dalle radiazioni (ad es. sindrome di Gorlin o mutazione NF1) sono idonei per l'arruolamento alla prima recidiva/progressione della malattia.
2. Deve essere un candidato per l'intervento chirurgico/biopsia o il tessuto tumorale ottenuto clinicamente, è stato precedentemente conservato in un biorepository adatto per l'estrazione e l'amplificazione dell'RNA tumorale e il campione è reso disponibile al PI.
3. Karnofsky o Lansky Performance Status (KPS) ≥ 60% (KPS per > 16 anni di età) o Lansky performance Score (LPS) di ≥ 60 (LPS per < 16 anni di età)

4. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita di seguito:

   • ANC ≥ 1.000/μL (non supportato)
   • Piastrine ≥ 100.000/μL (non supportato per almeno 3 giorni)
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (può essere supportato)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN OPPURE clearance della creatinina secondo Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min per pazienti con creatinina sierica > 1,5 x IULN
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x IULN per età OPPURE Bilirubina diretta ≤ IULN per pazienti con bilirubina totale > 1,5 x IULN per età
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN per età
   • Frazione di accorciamento cardiaco ≥27% o LVEF ≥50% mediante ecocardiogramma
   • Funzione polmonare adeguata definita come pulsossimetria basale ≥92% in aria ambiente
5. Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo al momento dell'arruolamento

6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi accettabili per evitare una gravidanza durante lo studio e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   oppure Per gli uomini con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad esempio astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di concepire bambini per 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

7. Consenso informato firmato dal paziente e/o dal rappresentante legalmente autorizzato

Criteri di esclusione:

questo studio:

1. Precedente interruzione del trattamento con un inibitore PD-1 a causa di tossicità o progressione della malattia.
2. Corticosteroidi equivalenti a ≥ 4 mg di desametasone al giorno.
3. Sieropositivi all'HIV, all'epatite B o all'epatite C.
4. Infezione attiva nota o malattia immunosoppressiva.
5. Malattia autoimmune che richiede trattamento medico con immunosoppressori.
6. Gravidanza o allattamento, a causa di possibili effetti avversi sullo sviluppo del feto o del neonato.
7. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 30 giorni prima della prima dose prevista del trattamento in studio (fase di priming con TTRNA-DC).

8. Comorbilità attiva grave, definita come segue:

   • Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiedono il ricovero ospedaliero.
   • Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi.
   • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'arruolamento.
   • Esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica o altra malattia respiratoria che richiede il ricovero ospedaliero o che preclude la terapia in studio.
   • Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione.
   • Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione del CDC. La necessità di escludere i pazienti affetti da AIDS da questo protocollo è necessaria perché i trattamenti coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi.
   • Principali malattie mediche o disturbi psichiatrici che, a giudizio dello sperimentatore, impediranno la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo.