抗 BCMA-GPRC5D CAR-T 细胞疗法治疗难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性

纳入标准：

1. 患者或其监护人理解并自愿签署知情同意书，并预计完成研究程序的后续检查和治疗；
2. 年龄18-75岁，性别不限；
3. 根据多发性骨髓瘤国际标准（IMWG）诊断为多发性骨髓瘤（MM）；
4. 筛查时存在可测量疾病符合以下标准之一：血清 M 蛋白 ≥ 1.0 g/dL 或尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 小时或诊断为轻链 MM，血清和尿液中无可测量疾病；血清游离轻链 ≥ 10 mg/dL，且 κ/λ 比值异常；
5. 患者必须经过三种或多种治疗后复发或难治，其中至少包括：一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节药物（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体；
6. 诊断为复发/难治性疾病或原发难治性疾病；
7. 最后一次治疗无效，或最后一次治疗结束后60天内疾病进展；
8. 患者已从既往治疗的毒性中恢复，即CTCAE毒性等级<2（除非异常与肿瘤相关或经研究者判断稳定且对安全性或疗效影响不大）；
9. ECOG评分1-2分且预期生存期≥3个月；

10. 肝、肾、心肺功能符合下列要求：

    1. 总胆红素≤1.5×ULN，丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×ULN，天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×ULN；
    2. 血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60mL/min；
    3. 7天内血红蛋白（Hb）≥50g/L且未曾输血；
    4. 基线外周血氧饱和度>92%；
    5. 校正血清钙≤12.5mg/dL（≤3.1mmol/L）或游离（离子、离子）钙≤6.5mg/dL（≤1.6mmol/L）；
    6. 左心室射血分数（LVEF）>45%，无确诊的心包积液和有临床意义的心电图异常；
    7. 无临床意义的胸腔积液；
11. 可以建立静脉通路；无血浆分离术禁忌症。

排除标准：

1. 已被诊断患有除多发性骨髓瘤以外的侵袭性恶性肿瘤或已接受治疗；
2. 既往抗肿瘤治疗（在采集血液用于CAR-T制备之前）：14天内或至少5个半衰期内的靶向治疗、表观遗传治疗或研究药物治疗，以较短者为准；
3. 怀疑MM累及中枢神经系统或脑膜并经MRI或CT证实，或存在其他活动性中枢神经系统疾病；
4. 华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征或原发性 AL、淀粉样变性患者；
5. HBsAg阳性或HBcAb阳性且外周血HBV DNA滴度高于研究机构检测下限的受试者； HCV抗体阳性； HIV抗体阳性； CMV DNA滴度高于研究机构的检测下限； EBV DNA滴度高于研究机构检测下限；
6. 患者有严重过敏史；
7. 任何不稳定的全身性疾病：包括但不限于不稳定心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血（筛选前6个月内）、心肌梗塞（筛选前6个月内）、充血性心力衰竭[纽约心脏协会（NYHA）分类≥三级]；
8. 经研究人员判断为不稳定的全身性疾病：包括但不限于需要药物治疗的严重肝、肾或代谢疾病；
9. 筛选前6个月内患有急/慢性移植物抗宿主病（GVHD）或因GVHD需要免疫抑制治疗的患者；
10. 神经系统的活动性自身免疫性疾病或炎症性疾病；
11. 患者出现肿瘤急症，需要在筛查或输注前接受治疗；
12. 需要抗生素治疗的不受控制的感染；
13. 血浆分离术前1-2周内接触细胞的造血生长因子；
14. 血浆分离术前 2 周内接触过皮质类固醇或免疫抑制剂；
15. 患者在淋巴清除前4周内接受过大外科手术或入组前未完全康复；或计划在研究期间接受大型外科手术；
16. 筛选前4周内接种过减毒活疫苗；
17. 患有严重精神疾病的人；
18. 酗酒者或有吸毒史的人；
19. 孕妇或哺乳期妇女；患者及其配偶在CAR-T细胞输注后两年内有生育计划；
20. 任何不适合参加本试验的情况均由研究者判断。