Säkerhet och effekt av anti-BCMA-GPRC5D CAR-T-cellterapi vid behandling av r/r MM

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller hans/hennes vårdnadshavare förstår och undertecknar frivilligt det informerade samtycket och förväntas slutföra den uppföljande undersökningen och behandlingen av studieproceduren;
2. Ålder 18-75 år, obegränsat kön;
3. Diagnostiserats som multipelt myelom (MM) enligt den internationella standarden för multipelt myelom (IMWG);
4. Förekomsten av mätbar sjukdom vid screening uppfyller ett av följande kriterier: Serum M-protein ≥ 1,0 g/dL eller urin M-protein ≥ 200 mg/24h eller diagnostiserats som lättkedjig MM utan mätbar sjukdom i serum och urin; Serumfri lätt kedja ≥ 10 mg/dL med ett onormalt κ/λ-förhållande;
5. Patienter måste återfalla eller vara refraktära efter tre eller flera behandlingslinjer, som åtminstone inkluderar: en proteasomhämmare (PI), en immunmodulerande läkemedel (IMiD) och en monoklonal anti-CD38 antikropp;
6. diagnostiserats som återfall/refraktär sjukdom eller primär refraktär sjukdom;
7. Den sista behandlingen är ineffektiv, eller så fortskrider sjukdomen inom 60 dagar efter slutet av den sista behandlingen;
8. Patienten har återhämtat sig från toxiciteten från den tidigare behandlingen, dvs. CTCAE-toxicitetsgrad < 2 (såvida inte avvikelsen är relaterad till tumören eller är stabil enligt utredarens bedömning och har liten inverkan på säkerhet eller effekt);
9. ECOG-poäng 1-2 poäng och förväntad överlevnadsperiod ≥ 3 månader;

10. Lever-, njur- och hjärt-lungfunktioner uppfyller följande krav:

    1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN;
    2. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN, eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min;
    3. Hemoglobin (Hb) ≥ 50 g/L utan föregående blodtransfusion inom 7 dagar;
    4. Baslinje perifer syremättnad > 92 %;
    5. Korrigerat serumkalcium ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) eller fritt (joniserat, joniskt) kalcium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
    6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 45 %, utan bekräftad perikardutgjutning och onormal elektrokardiografi med klinisk betydelse;
    7. Utan kliniskt signifikant pleurautgjutning;
11. Venös tillgång skulle kunna etableras; utan kontraindikationer för aferes.

Exklusions kriterier:

1. Har diagnostiserats med eller behandlats för andra aggressiva maligniteter än multipelt myelom;
2. Tidigare antitumörterapi (före blodinsamling för CAR-T-beredning): riktad terapi, epigenetisk terapi eller läkemedelsbehandling inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast;
3. Man misstänker att MM har involverat centrala nervsystemet eller hjärnhinnorna och har bekräftats med MRT eller CT, eller att det finns andra aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet;
4. Patienter med Fahrenheit-makroglobulinemi, POEMS-syndrom eller primär AL, amyloidos;
5. Försökspersoner med positiv HBsAg- eller HBcAb-positiv och HBV-DNA-titer från perifert blod är högre än den nedre detektionsgränsen för forskningsinstitutionen; HCV antikropp positiv; HIV-antikropp positiv; CMV DNA-titer är högre än forskningsinstitutionens undre detektionsgräns; EBV-DNA-titer är högre än den nedre detektionsgränsen för forskningsinstitutionen;
6. Patienter har en allvarlig allergisk historia;
7. Alla instabila systemsjukdomar: inklusive men inte begränsat till instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående cerebral ischemi (inom 6 månader före screening), hjärtinfarkt (inom 6 månader före screening), kongestiv hjärtsvikt [New York Heart Association (NYHA) klassificering ≥ grad III];
8. Systemsjukdomar som av forskare bedöms vara instabila: inklusive men inte begränsat till allvarliga lever-, njur- eller metabola sjukdomar som kräver läkemedelsbehandling;
9. Patienter med akut/kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller som kräver immunsuppressiv terapi för GVHD inom 6 månader före screening;
10. Aktiva autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar i nervsystemet;
11. Patienter utvecklar onkologiska nödsituationer och behöver behandlas före screening eller infusion;
12. Okontrollerade infektioner som behöver antibiotikabehandling;
13. Exponering för hematopoetisk tillväxtfaktor av celler inom 1-2 veckor före aferes;
14. Exponering för kortikosteroider eller immunsuppressiva medel inom 2 veckor före aferes;
15. Patienter får en större kirurgisk operation inom 4 veckor före lymfodpletion eller återhämtar sig inte helt före inskrivningen; eller planerar att genomgå en större kirurgisk operation under studieperioden;
16. Levande försvagat vaccin inom 4 veckor före screening;
17. Personer med allvarlig psykisk sjukdom;
18. Alkoholister eller personer med en historia av drogmissbruk;
19. Gravida eller ammande kvinnor; Patienter och hans eller hennes make har en fertilitetsplan inom två år efter CAR-T-cellinfusion;
20. Eventuella olämpliga att delta i denna rättegång bedömd av utredaren.