Bezpečnost a účinnost anti-BCMA-GPRC5D buněčné terapie CAR-T při léčbě r/r MM

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho opatrovník rozumí a dobrovolně podepisuje informovaný souhlas a očekává se, že dokončí následné vyšetření a léčbu postupu studie;
2. Věk 18-75 let, pohlaví neomezeně;
3. Diagnostikován jako mnohočetný myelom (MM) podle mezinárodního standardu pro mnohočetný myelom (IMWG);
4. Přítomnost měřitelného onemocnění při screeningu splňuje jedno z následujících kritérií: M-protein v séru ≥ 1,0 g/dl nebo M-protein v moči ≥ 200 mg/24h nebo diagnostikovaný jako MM s lehkým řetězcem bez měřitelného onemocnění v séru a moči; Sérový volný lehký řetězec ≥ 10 mg/dl s abnormálním poměrem κ/λ;
5. Pacienti musí recidivovat nebo být refrakterní po třech nebo více liniích terapie, které zahrnují alespoň: jeden inhibitor proteazomu (PI), jeden imunomodulační lék (IMiD) a jednu monoklonální protilátku anti-CD38;
6. diagnostikované jako recidivující/refrakterní onemocnění nebo primární refrakterní onemocnění;
7. Poslední léčba je neúčinná nebo onemocnění progreduje do 60 dnů po ukončení poslední terapie;
8. Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, tj. stupeň toxicity CTCAE < 2 (pokud abnormalita nesouvisí s nádorem nebo není stabilní podle posouzení zkoušejícího a nemá malý dopad na bezpečnost nebo účinnost);
9. skóre ECOG 1–2 body a očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;

10. Funkce jater, ledvin a kardiopulmonální funkce splňují následující požadavky:

    1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN;
    2. Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
    3. Hemoglobin (Hb) ≥ 50 g/l bez předchozí krevní transfuze během 7 dnů;
    4. Základní periferní saturace kyslíkem > 92 %;
    5. Korigovaný sérový vápník ≤ 12,5 mg/dl (≤ 3,1 mmol/l) nebo volný (ionizovaný, iontový) vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l);
    6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 %, bez potvrzeného perikardiálního výpotku a abnormální elektrokardiografie s klinickým významem;
    7. Bez klinicky významného pleurálního výpotku;
11. Mohl by být zaveden žilní přístup; bez kontraindikací aferézy.

Kritéria vyloučení:

1. byli diagnostikováni nebo léčeni pro jiné agresivní malignity než mnohočetný myelom;
2. Předchozí protinádorová terapie (před odběrem krve na přípravu CAR-T): cílená terapie, epigenetická terapie nebo experimentální medikamentózní terapie během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
3. Existuje podezření, že MM postihuje centrální nervový systém nebo mozkové blány a byl potvrzen MRI nebo CT, nebo existují jiná aktivní onemocnění centrálního nervového systému;
4. Pacienti s Fahrenheitovou makroglobulinémií, POEMS syndromem nebo primární AL, amyloidózou;
5. Subjekty s pozitivním HBsAg nebo HBcAb pozitivním a titrem HBV DNA z periferní krve je vyšší než spodní mez detekce výzkumné instituce; HCV protilátka pozitivní; HIV pozitivní protilátky; Titr CMV DNA je vyšší než spodní mez detekce výzkumné instituce; Titr EBV DNA je vyšší než spodní mez detekce výzkumné instituce;
6. Pacienti mají závažnou alergickou anamnézu;
7. Jakékoli nestabilní systémové onemocnění: mimo jiné včetně nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo přechodné mozkové ischemie (do 6 měsíců před screeningem), infarktu myokardu (do 6 měsíců před screeningem), městnavého srdečního selhání [klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥ stupeň III];
8. Systémová onemocnění, která výzkumníci považují za nestabilní: včetně, ale bez omezení na ně, závažných onemocnění jater, ledvin nebo metabolických onemocnění vyžadujících léčbu drogami;
9. Pacienti s akutní/chronickou reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo vyžadující imunosupresivní léčbu GVHD během 6 měsíců před screeningem;
10. Aktivní autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění nervového systému;
11. U pacientů se rozvinou akutní onkologické případy a je třeba je léčit před screeningem nebo infuzí;
12. Nekontrolované infekce, které vyžadují léčbu antibiotiky;
13. Vystavení hematopoetickému růstovému faktoru buněk během 1-2 týdnů před aferézou;
14. Expozice kortikosteroidům nebo imunosupresivním látkám během 2 týdnů před aferézou;
15. Pacienti podstoupí velkou chirurgickou operaci během 4 týdnů před lymfodeplecí nebo se před zařazením úplně nezotaví; nebo plánují podstoupit velkou chirurgickou operaci během období studie;
16. Živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před screeningem;
17. Osoby s vážným duševním onemocněním;
18. Alkoholici nebo osoby s anamnézou zneužívání drog;
19. těhotné nebo kojící ženy; Pacienti a jeho manželé mají plán fertility do dvou let po infuzi CAR-T buněk;
20. Jakékoli nevhodné k účasti v tomto hodnocení posoudil vyšetřovatel.