Avelumab 和 M1774 治疗 ARID1A 突变子宫内膜癌（IO 前）

纳入标准：

• 参与者必须患有经任何 CLIA 认证的下一代测序检测确定的 ARID1A 突变 [功能丧失 (LOF) 突变] 子宫内膜癌。 ARID1A LOF 突变状态必须在参与者入组之前由主要研究者确认。
• 根据 RECIST 1.1，参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病变（非淋巴结病变记录的最长直径和淋巴结病变的短轴）。 通过临床检查通过 CT、MRI 或卡尺测量时，每个病灶必须 >= 10 mm；或通过胸部 X 光测量时 >= 20 毫米。 通过 CT 或 MRI 测量时，淋巴结短轴必须 > 15 毫米。

• 既往治疗：既往治疗没有上限，但患者必须接受过一种既往子宫内膜癌化疗方案。 初始治疗可能包括化疗、化疗和放射治疗和/或巩固/维持治疗。 此外，仅在辅助治疗中接受过化疗和免疫治疗的患者将有资格参加该研究。

  --允许预先进行激素治疗（激素治疗后不需要冲洗期）。

• 参与者必须之前接受过针对 PD-1/PD-L1 通路的辅助、一线或复发免疫治疗。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于 avelumab 和 M1774 联合用药在 18 岁以下参与者中的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 表现状态 0、1 或 2（有关 ECOG 表现状态标准，请参阅附录 A）。
• 提供福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 的癌症组织块或来自原始手术或活检或复发性疾病活检的 15 张未染色的 5 微米载玻片。

• 参与者必须满足以下定义的以下器官和骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（过去 14 天内未输注促红细胞生成素或红细胞）
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 机构正常上限 (ULN) 在有记录的吉尔伯特综合征的情况下，允许总胆红素 ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式或机构标准方法估计，肌酐清除率 ≥ 60 mL/min 或
  • 根据 24 小时尿液收集测量，肾小球滤过率 (GFR) ≥ 60 mL/min

• avelumab 和 M1774 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于这个原因，并且由于已知这些药物具有致畸性，育龄妇女在筛查时必须进行血清妊娠试验阴性。 有生育能力的女性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次 avelumab 治疗后至少 30 天内和至少 6 天内使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。最后一次 M1774 治疗给药后几个月。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知她的治疗医生。

  --有生育能力的女性被定义为未进行绝育手术（即双侧输卵管结扎或输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为≥12个月没有月经而没有替代医学的女性）原因）

• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）内接受过化疗或放疗的参与者。
• 因既往抗癌治疗引起的不良事件尚未恢复至 ≤ 1 级的参与者，除非毒性不构成安全风险和/或研究者认为支持治疗稳定（例如，脱发、感觉神经病变 ≤ 1 级） 2等）
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有临床控制脑转移的参与者，定义为患有中枢神经系统转移且已接受治疗、无症状且已停用皮质类固醇超过 14 天或正在稳定或减少类固醇剂量（用于治疗脑转移）的个体）可能会被录取。 患有脑膜癌病的参与者被排除在外。
• 已知先前对 avelumab 或 M1774 或其制剂中的任何成分严重过敏，包括已知对单克隆抗体的严重过敏反应（≥ 3 级）、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即部分控制的哮喘的 3 种或更多特征）

• 活动性和/或不受控制的感染。 以下例外情况适用：

  • HIV 感染者如果在 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量未检测到，且没有预期的药物相互作用，则符合资格
  • 如果在抑制治疗中检测不到 HBV 病毒载量（如果有指示），且 ALT、AST 和总胆红素水平 < ULN，且不存在预期的药物间相互作用，则有慢性 HBV 感染证据的参与者符合资格
• 有 HCV 感染史的参与者如果已接受治疗并治愈，则符合资格。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果 HCV 病毒载量检测不到，并且 ALT、AST 和总胆红素水平 < ULN，则符合资格。
• 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤ 10 mg 或 10 mg 相当于泼尼松每天，则需要用皮质类固醇激素替代的参与者符合资格。

• 当前或之前在入组前 7 天内使用过免疫抑制药物，但以下排除标准除外：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）；
  • 全身性皮质类固醇生理剂量不超过 10 毫克/天泼尼松或同等剂量；
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
• 活动性自身免疫性疾病在接受免疫刺激剂时可能会恶化。 患有 I 型糖尿病、白癜风、牛皮癣、甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病且不需要免疫抑制治疗的患者符合资格。
• 既往器官移植史，包括同种异体干细胞移植。
• 严重胃肠道疾病，例如入组前 4 周内肠梗阻的临床或放射学证据、入组前最后 4 周内不受控制的腹泻或炎症性肠病病史。
• 患有精神疾病（包括活跃或最近[过去一年内]自杀意念行为）/社交状况的参与者，根据研究者的判断，这些状况会使参与者不适合参加研究。
• 患有不受控制或控制不佳的高血压、有症状的充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 III 级）、不受控制的心律失常、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或冠状动脉血运重建手术、脑血管事件、短暂性脑缺血发作或任何其他情况的参与者研究干预开始后 180 天内患有其他重大血管疾病。
• 已知酗酒或吸毒。
• 有其他恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外： 有其他恶性肿瘤病史的个人如果至少 5 年没有患病或研究者认为他们处于低风险，则符合资格以防该恶性肿瘤复发。 患有以下癌症的个人如果在过去 5 年内被诊断并接受治疗，则符合资格：原位乳腺癌、原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 所有其他严重的急性或慢性疾病（例如，免疫性结肠炎、炎症性肠病、不受控制的哮喘、免疫性肺炎或肺纤维化）或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险调查员，并且会使参与者不适合参加研究。
• 治疗开始后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，但接种灭活疫苗除外。
• 患者在参与本研究时不得使用天然草药产品或其他“民间疗法”。 草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄、银杏、脱氢表雄酮(DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。
• 在治疗开始前 7 天内接受任何 CYP3A4 或 CYP1A2 酶的强抑制剂或诱导剂、质子泵抑制剂或其他违禁合并药物的药物或物质均不符合资格。 附录 B 中提供了示例。由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 avelumab 和 M1774 是具有潜在致畸或堕胎作用的药物。 由于母亲使用这些药物治疗后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受任一药物治疗，则应停止母乳喂养。 女性在研究期间以及最后一次治疗后至少 1 个月内不应母乳喂养。
• 计算得出的 QTc 平均值（使用 Fridricia 校正计算）> 470 毫秒，但不能通过纠正电解质异常来解决。