Avelumab und M1774 bei ARID1A-mutiertem Endometriumkarzinom (vorherige IO)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen an Endometriumkrebs leiden, der ARID1A-mutiert ist (Loss of Function (LOF)-Mutationen), was durch einen CLIA-zertifizierten Next-Generation-Sequencing-Assay bestimmt wurde. Der ARID1A LOF-Mutationsstatus muss vor der Einschreibung des Teilnehmers vom Hauptprüfer bestätigt werden.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen). Jede Läsion muss >= 10 mm groß sein, wenn sie mittels CT, MRT oder Dickenmessung durch klinische Untersuchung gemessen wird; oder >= 20 mm, gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Lymphknoten müssen bei der Messung mittels CT oder MRT in der kurzen Achse > 15 mm groß sein.

• Vorherige Therapie: Es gibt keine Obergrenze für frühere Therapien, aber die Patienten müssen zuvor eine Chemotherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben. Die Erstbehandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen. Darüber hinaus kommen Patienten für die Studie in Frage, die im adjuvanten Setting lediglich eine Chemotherapie mit Immuntherapie erhalten haben.

  - Eine vorherige Hormontherapie ist zulässig (nach der Hormontherapie ist keine Auswaschphase erforderlich).

• Die Teilnehmer müssen zuvor eine Immuntherapie erhalten haben, die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielt, entweder im adjuvanten, Erstlinien- oder rezidivierenden Setting.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung der Kombination aus Avelumab und M1774 bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 (siehe Anhang A für ECOG-Leistungsstatuskriterien).
• Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Krebsgewebeblocks ODER 15 ungefärbte 5-Mikron-Objektträger aus der ursprünglichen Operation oder Biopsie oder aus einer Biopsie einer wiederkehrenden Erkrankung.

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (ohne Erythropoetin- oder Erythrozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage)
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤3 x ULN ist zulässig
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel oder der institutionellen Standardmethode ODER
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min gemäß gemessener 24-Stunden-Urinsammlung

• Die Auswirkungen von Avelumab und M1774 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil diese Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, muss bei Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung und mindestens 6 Tage lang einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Monate nach der letzten M1774-Behandlungsverabreichung. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  --Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur oder Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder totale Hysterektomie) oder postmenopausal sind (definiert als ≥ 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Behandlung). Ursache)

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, deren unerwünschte Ereignisse aufgrund einer vorherigen Krebstherapie sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt haben, es sei denn, die Toxizität stellt kein Sicherheitsrisiko dar und/oder ist nach Meinung des Prüfarztes unter unterstützender Therapie stabil (z. B. Alopezie, sensorische Neuropathie ≤ Grad). 2 usw.)
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Teilnehmer mit klinisch kontrollierten Hirnmetastasen, d. h. Personen mit Metastasen im Zentralnervensystem, die behandelt wurden, asymptomatisch sind und die Kortikosteroide seit > 14 Tagen abgesetzt haben oder eine stabile oder abnehmende Steroiddosis (zur Behandlung von Hirnmetastasen) erhalten ) können eingeschrieben werden. Teilnehmer mit Meningealkarzinomatose sind ausgeschlossen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder M1774 oder einen Bestandteil in seinen Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥ Grad 3), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)

• Aktive und/oder unkontrollierte Infektion. Es gelten folgende Ausnahmen:

  • Teilnehmer mit einer HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten, sofern keine Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zu erwarten sind
  • Teilnehmer mit Anzeichen einer chronischen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie (falls angezeigt) nicht nachweisbar ist und wenn sie ALT-, AST- und Gesamtbilirubinwerte < ULN haben und sofern keine Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zu erwarten sind
• Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie behandelt und geheilt wurden. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben und wenn ihre ALT-, AST- und Gesamtbilirubinwerte < ULN sind.
• Teilnehmer, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes und in Dosen ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung mit den folgenden Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen;
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen.
• Vorgeschichte früherer Organtransplantationen, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Schwere Magen-Darm-Erkrankungen wie klinische oder radiologische Anzeichen eines Darmverschlusses innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, unkontrollierter Durchfall in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn oder entzündliche Darmerkrankungen in der Vorgeschichte.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen (einschließlich aktiver oder kürzlich [innerhalb des letzten Jahres] aufgetretener suizidaler Verhaltensgedanken)/sozialer Situationen, die nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden.
• Teilnehmer mit unkontrollierter oder schlecht kontrollierter arterieller Hypertonie, symptomatischer Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class III), unkontrollierter Herzrhythmusstörung, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder einem Koronarrevaskularisationsverfahren, zerebralem Gefäßvorfall, transitorischer ischämischer Attacke oder Ähnlichem andere signifikante Gefäßerkrankungen innerhalb von 180 Tagen nach Beginn der Studienintervention.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Personen mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind von der Teilnahme ausgeschlossen, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind oder wenn der Prüfarzt bei ihnen ein geringes Risiko einschätzt für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung. Anspruchsberechtigt sind Personen mit den folgenden Krebsarten, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Alle anderen schweren akuten oder chronischen Erkrankungen (z. B. Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma, Immunpneumonitis oder Lungenfibrose) oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Studienteilnehmers das mit der Studienteilnahme oder der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen können Dies würde dazu führen, dass der Teilnehmer nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet ist.
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe.
• Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie keine natürlichen Kräuterprodukte oder andere „Volksheilmittel“ verwenden. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren der Enzyme CYP3A4 oder CYP1A2, Protonenpumpenhemmer oder andere verbotene Begleitmedikamente sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Beispiele finden Sie in Anhang B. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig ein häufig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren. Im Rahmen der Anmelde-/Einwilligungsverfahren wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen informiert und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Avelumab und M1774 Wirkstoffe mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter mit einem der Wirkstoffe behandelt wird. Frauen sollten während der Studie und mindestens 1 Monat nach der letzten Behandlung nicht stillen.
• Berechneter QTc-Durchschnitt (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturberechnung) von > 470 ms, der sich bei Korrektur von Elektrolytanomalien nicht auflöst.