Avelumab a M1774 u ARID1A-mutovaného karcinomu endometria (předchozí IO)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít karcinom endometria, který je mutován ARID1A [mutace ztráty funkce (LOF)] stanovený jakýmkoliv testem sekvenování nové generace s certifikací CLIA. Stav mutace ARID1A LOF musí být potvrzen hlavním zkoušejícím před zařazením účastníka.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin). Každá léze musí být >= 10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo >= 20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být > 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.

• Předchozí terapie: Neexistuje žádná horní hranice předchozích terapií, ale pacientky musí mít jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinomu endometria. Počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii. Dále budou do studie způsobilí pacienti, kteří podstoupili pouze chemoterapii s imunoterapií v adjuvantní léčbě.

  --Předchozí hormonální terapie je povolena (po hormonální terapii není vyžadována žádná vymývací perioda).

• Účastníci musí mít předchozí imunoterapii zaměřenou na dráhu PD-1/PD-L1 buď v adjuvantní, v první linii nebo v rekurentním nastavení.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití kombinace avelumabu a M1774 u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 (kritéria stavu výkonu ECOG viz dodatek A).
• Dostupnost bloku nádorové tkáně fixovaného v parafínu (FFPE) nebo 15 nebarvených 5mikrometrových sklíček z původního chirurgického zákroku nebo biopsie nebo z biopsie rekurentního onemocnění.

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (bez erytropoetinu nebo transfuze červených krvinek během posledních 14 dnů)
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ústavní horní hranice normy (ULN) v případě dokumentovaného Gilbertova syndromu je povolen celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo institucionální standardní metody NEBO
  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 ml/min při měření 24hodinového sběru moči

• Účinky avelumabu a M1774 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jsou tyto látky známé jako teratogenní, musí mít ženy ve fertilním věku při screeningu negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 30 dnů po posledním podání léčby avelumabem a alespoň 6 měsíců po posledním podání léčby M1774. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  -- Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární ligace nebo salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo totální hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako ≥ 12 měsíců bez menstruace bez alternativního lékařského ošetření způsobit)

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Účastníci, jejichž nežádoucí účinky v důsledku předchozí protinádorové léčby se nezlepšily na ≤ 1. stupeň, pokud toxicita nepředstavuje bezpečnostní riziko a/nebo je podle názoru zkoušejícího stabilní při podpůrné léčbě (např. alopecie, senzorická neuropatie ≤ stupeň 2, atd.)
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s klinicky kontrolovanými metastázami v mozku, což je definováno jako jedinci s metastázami centrálního nervového systému, kteří byli léčeni, jsou asymptomatičtí a mají vysazené kortikosteroidy po dobu > 14 dnů nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce steroidů (k léčbě mozkových metastáz ) lze zapsat. Účastníci s meningeální karcinomatózou jsou vyloučeni.
• Známá předchozí těžká hypersenzitivita na avelumab nebo M1774 nebo kteroukoli složku v jejich lékových formách, včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (≥ 3. stupeň), jakékoli anamnézy anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu)

• Aktivní a/nebo nekontrolovaná infekce. Platí následující výjimky:

  • Účastníci s HIV infekcí jsou způsobilí, pokud jsou na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců, za předpokladu, že se neočekává interakce lék-lék
  • Účastníci s prokázanou chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud je virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě (je-li indikována), a pokud mají hladiny ALT, AST a celkového bilirubinu < ULN, a za předpokladu, že neexistuje žádná očekávaná léková interakce
• Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou způsobilí, pokud byli léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV a pokud mají hladiny ALT, AST a celkového bilirubinu < ULN.
• Účastníci vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilí, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před zařazením do studie s následujícími výjimkami z tohoto vylučovacího kritéria:

  • Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem I. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Historie předchozích transplantací orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Závažné gastrointestinální stavy, jako jsou klinické nebo radiologické známky střevní obstrukce během 4 týdnů před vstupem do studie, nekontrolovaný průjem během posledních 4 týdnů před zařazením nebo anamnéza zánětlivého onemocnění střev.
• Účastníci s psychiatrickými stavy (včetně aktivních nebo nedávných [v minulém roce] sebevražedných myšlenek chování)/sociálními situacemi, které by podle úsudku výzkumníka činily účastníka nevhodným pro vstup do studie.
• Účastníci s nekontrolovanou nebo špatně kontrolovanou arteriální hypertenzí, symptomatickým městnavým srdečním selháním (≥ třída III klasifikace New York Heart Association), nekontrolovanou srdeční arytmií, nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu nebo koronární revaskularizační procedurou, cerebrální vaskulární příhodou, tranzitorní ischemickou atakou nebo jakýmkoli jiným jiné významné vaskulární onemocnění do 180 dnů od zahájení studie.
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let nebo pokud jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem. pro recidivu této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Všechny další závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy (například imunitní kolitida, zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma, imunitní pneumonitida nebo plicní fibróza) nebo laboratorní abnormality, které mohou podle názoru odborníka zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii. a způsobilo by to, že účastník nebude pro vstup do studie vhodný.
• Očkování do 4 týdnů od zahájení léčby a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Pacienti během účasti v této studii nesmějí používat přírodní bylinné produkty nebo jiné „lidové léky“. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů CYP3A4 nebo CYP1A2, inhibitory protonové pumpy nebo jiné zakázané souběžné léky během 7 dnů před zahájením léčby, nejsou způsobilí. Příklady jsou uvedeny v příloze B. Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože avelumab a M1774 jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kterýmkoli z těchto látek. Ženy by neměly kojit během studie a alespoň 1 měsíc po posledním podání léčby.
• Vypočtený průměr QTc (pomocí výpočtu korekce Fridericia) > 470 ms, který nevyřeší korekce abnormalit elektrolytů.