Avelumab en M1774 bij ARID1A-gemuteerde endometriumkanker (vóór IO)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten endometriumkanker hebben die ARID1A-gemuteerd is [loss of function (LOF)-mutaties], bepaald door een CLIA-gecertificeerde sequencing-assay van de volgende generatie. De ARID1A LOF-mutatiestatus moet door de hoofdonderzoeker worden bevestigd voordat de deelnemer wordt ingeschreven.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en de korte as voor nodale laesies). Elke laesie moet >= 10 mm zijn, gemeten via CT, MRI of meting met een schuifmaat via een klinisch onderzoek; of >= 20 mm gemeten via röntgenfoto van de thorax. Lymfeklieren moeten > 15 mm in de korte as zijn wanneer gemeten met CT of MRI.

• Voorafgaande therapie: Er is geen bovengrens voor eerdere therapieën, maar patiënten moeten één eerder chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van endometriumcarcinoom. De initiële behandeling kan chemotherapie, chemotherapie en bestralingstherapie en/of consolidatie-/onderhoudstherapie omvatten. Bovendien komen patiënten die alleen chemotherapie met immunotherapie in de adjuvante setting hebben gekregen, in aanmerking voor het onderzoek.

  -- Voorafgaande hormonale therapie is toegestaan ​​(er is geen wash-outperiode vereist na hormonale therapie).

• Deelnemers moeten eerder immunotherapie hebben gekregen gericht op de PD-1/PD-L1-route, hetzij in de adjuvante, eerstelijns- of recidiverende setting.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van de combinatie van avelumab en M1774 bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2 (zie bijlage A voor ECOG-prestatiestatuscriteria).
• Beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) blok kankerweefsel OF 15 ongekleurde objectglaasjes van 5 micron van de oorspronkelijke operatie of biopsie of van een biopsie van een terugkerende ziekte.

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (zonder erytropoëtine- of rode bloedceltransfusie in de afgelopen 14 dagen)
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN) in geval van gedocumenteerd Gilbert-syndroom is totaal bilirubine ≤3 x ULN toegestaan
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals geschat met de Cockcroft-Gault-formule of institutionele standaardmethode OF
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min bij gemeten 24-uurs urineverzameling

• De effecten van avelumab en M1774 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat deze middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek, en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste toediening van de avelumab-behandeling en ten minste 6 dagen na de laatste behandeling met avelumab. maanden na de laatste toediening van de M1774-behandeling. Mocht een vrouw tijdens haar deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

  -Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinden van de eileiders of salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als ≥ 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische behandeling). oorzaak)

• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chemotherapie of radiotherapie hebben gehad.
• Deelnemers bij wie de bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie niet zijn hersteld tot ≤ graad 1, tenzij de toxiciteit volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormt en/of stabiel is bij ondersteunende therapie (bijv. alopecia, sensorische neuropathie ≤ graad 2, enz.)
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met klinisch gecontroleerde hersenmetastasen, gedefinieerd als personen met metastasen in het centrale zenuwstelsel die zijn behandeld, asymptomatisch zijn en langer dan 14 dagen zijn gestopt met het gebruik van corticosteroïden of die een stabiele of afnemende dosis steroïden gebruiken (voor de behandeling van hersenmetastasen). ) kan worden ingeschreven. Deelnemers met meningeale carcinomatose zijn uitgesloten.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor avelumab of M1774 of enig bestanddeel in de formuleringen ervan, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (≥ graad 3), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (dat wil zeggen, 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma)

• Actieve en/of ongecontroleerde infectie. De volgende uitzonderingen zijn van toepassing:

  • Deelnemers met een HIV-infectie komen in aanmerking als ze binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading, op voorwaarde dat er geen verwachte geneesmiddelinteractie is
  • Deelnemers met aanwijzingen voor een chronische HBV-infectie komen in aanmerking als de HBV-virale lading niet detecteerbaar is met suppressieve therapie (indien geïndiceerd), en als ze ALT-, AST- en totale bilirubinespiegels < ULN hebben, en op voorwaarde dat er geen verwachte geneesmiddel-geneesmiddelinteractie is.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als ze zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel een behandeling ondergaan, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben en als ze ALT-, AST- en totale bilirubinewaarden < ULN hebben.
• Deelnemers die hormoonsubstitutie met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale substitutie en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, met de volgende uitzonderingen op dit uitsluitingscriterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of gelijkwaardig per dag;
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).
• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyroïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Geschiedenis van eerdere orgaantransplantaties, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Ernstige gastro-intestinale aandoeningen zoals klinisch of radiologisch bewijs van darmobstructie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, ongecontroleerde diarree in de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname, of een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen (waaronder actieve of recente [in het afgelopen jaar] suïcidale gedragsgedachten)/sociale situaties die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zouden maken voor deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers met ongecontroleerde of slecht gecontroleerde arteriële hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classification Class III), ongecontroleerde hartritmestoornissen, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct of een coronaire revascularisatieprocedure, cerebraal vasculair incident, transiënte ischemische aanval of een andere andere significante vaatziekten binnen 180 dagen na aanvang van de studieinterventie.
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als zij ten minste vijf jaar ziektevrij zijn of als de onderzoeker oordeelt dat zij een laag risico lopen. voor het opnieuw optreden van deze maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen vijf jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Alle andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen (bijvoorbeeld immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma, immuunpneumonitis of longfibrose) of laboratoriumafwijkingen die naar de mening van de onderzoeker en zou de deelnemer ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek.
• Vaccinatie binnen 4 weken na aanvang van de behandeling en tijdens de proefperiode is verboden, behalve bij toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Patiënten mogen tijdens deelname aan dit onderzoek geen natuurlijke kruidenproducten of andere ‘folkremedies’ gebruiken. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng.
• Deelnemers die binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4- of CYP1A2-enzymen, protonpompremmers of andere verboden gelijktijdige medicijnen, komen niet in aanmerking. Voorbeelden vindt u in bijlage B. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat hij moet doen als er nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw vrij verkrijgbaar geneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat avelumab en M1774 middelen zijn met mogelijke teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder met een van beide middelen wordt behandeld. Vrouwen mogen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 1 maand na de laatste toediening van de behandeling geen borstvoeding geven.
• Berekend QTc-gemiddelde (met behulp van de Fridericia-correctieberekening) van > 470 msec, dat niet verdwijnt na correctie van elektrolytenafwijkingen.