Avelumab och M1774 i ARID1A-muterad endometriecancer (tidigare IO)

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha endometriecancer som är ARID1A-muterad [loss of function (LOF)-mutationer] bestämt av någon CLIA-certifierad nästa generations sekvenseringsanalys. ARID1A LOF-mutationsstatus måste bekräftas av huvudutredaren innan deltagarregistrering.
• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner). Varje lesion måste vara >= 10 mm när den mäts med CT, MRI eller tjockleksmätning genom klinisk undersökning; eller >= 20 mm mätt med lungröntgen. Lymfkörtlar måste vara > 15 mm i kortaxel vid mätning med CT eller MRI.

• Tidigare terapi: Det finns ingen övre gräns för tidigare terapier, men patienter måste ha haft en tidigare kemoterapeutisk regim för hantering av endometriekarcinom. Initial behandling kan innefatta kemoterapi, kemoterapi och strålbehandling och/eller konsoliderings-/underhållsterapi. Vidare kommer patienter som endast har fått kemoterapi med immunterapi i adjuvant miljö att vara berättigade till studien.

  --Tidigare hormonbehandling är tillåten (ingen tvättperiod krävs efter hormonbehandling).

• Deltagarna måste tidigare ha fått immunterapi riktad mot PD-1/PD-L1-vägen antingen i adjuvant, första linjen eller återkommande.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av kombinationen avelumab och M1774 hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2 (referens Bilaga A för ECOG-prestandastatuskriterier).
• Tillgänglighet av ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block av cancervävnad ELLER 15 ofärgade 5-mikrons objektglas från den ursprungliga operationen eller biopsi eller från en biopsi av återkommande sjukdom.

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (utan transfusion av erytropoietin eller röda blodkroppar under de senaste 14 dagarna)
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN) vid dokumenterat Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤3 x ULN tillåts
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller institutionell standardmetod ELLER
  • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 60 ml/min vid uppmätt 24-timmars urinuppsamling

• Effekterna av avelumab och M1774 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom dessa medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 30 dagar efter den senaste avelumabbehandlingen och minst 6 månader efter senaste M1774-behandlingsadministrering. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

  --Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering eller salpingektomi, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som ≥ 12 månader utan mens utan en alternativ medicinsk orsak)

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien.
• Deltagare vars biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi inte har återhämtat sig till ≤ grad 1, såvida inte toxicitet inte utgör en säkerhetsrisk och/eller är stabil på understödjande terapi enligt utredarens uppfattning (t.ex. alopeci, sensorisk neuropati ≤ grad 2 osv.)
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med kliniskt kontrollerade hjärnmetastaser, vilket definieras som individer med metastaser i centrala nervsystemet som har behandlats för, är asymtomatiska och har avbrutit kortikosteroider i > 14 dagar eller står på en stabil eller minskande steroiddos (för behandling av hjärnmetastaser) ) kan vara registrerad. Deltagare med meningeal carcinomatosis exkluderas.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot avelumab eller M1774 eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (≥ grad 3), någon anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma)

• Aktiv och/eller okontrollerad infektion. Följande undantag gäller:

  • Deltagare med HIV-infektion är berättigade om de får effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader, förutsatt att det inte finns någon förväntad läkemedelsinteraktion
  • Deltagare med tecken på kronisk HBV-infektion är berättigade om HBV-virusmängden inte kan detekteras vid suppressiv terapi (om indicerat), och om de har ALAT, ASAT och totala bilirubinnivåer < ULN, och förutsatt att det inte finns någon förväntad läkemedelsinteraktion
• Deltagare med en historia av HCV-infektion är berättigade om de har behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd och om de har ALAT, ASAT och totala bilirubinnivåer < ULN.
• Deltagare som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag.

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före inskrivningen med följande undantag från detta uteslutningskriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion);
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
• Historik om tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Allvarliga gastrointestinala tillstånd såsom kliniska eller radiologiska tecken på tarmobstruktion inom 4 veckor före studiestart, okontrollerad diarré under de senaste 4 veckorna före inskrivning eller historia av inflammatorisk tarmsjukdom.
• Deltagare med psykiatriska tillstånd (inklusive aktiva eller nyligen [inom det senaste året] självmordstankar om beteende)/sociala situationer som, enligt utredarens bedömning, skulle göra deltagaren olämplig för studieinträde.
• Deltagare med okontrollerad eller dåligt kontrollerad arteriell hypertoni, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class III), okontrollerad hjärtarytmi, instabil angina pectoris, hjärtinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedur, cerebral vaskulär incident, övergående ischemisk attack, annan signifikant kärlsjukdom inom 180 dagar efter studieinsatsens start.
• Känt alkohol- eller drogmissbruk.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år eller om de av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten återkommer. Individer med följande cancerformer är berättigade om de har diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: bröstcancer in situ, livmoderhalscancer in situ och basalcells- eller skivepitelcancer i huden.
• Alla andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd (till exempel immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerad astma, immunpneumonit eller lungfibros) eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration enligt utredare och skulle göra deltagaren olämplig för att delta i studien.
• Vaccination inom 4 veckor efter behandlingsstart och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
• Patienter får inte använda naturliga växtbaserade produkter eller andra "folkmediciner" när de deltar i denna studie. Örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng.
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4- eller CYP1A2-enzymer, protonpumpshämmare eller andra förbjudna samtidiga läkemedel inom 7 dagar före behandlingsstart är inte berättigade. Exempel finns i bilaga B. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom avelumab och M1774 är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa medel, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med något av läkemedlen. Kvinnor bör inte amma under studien och under minst 1 månad efter senaste behandlingsadministrering.
• Beräknat QTc-medelvärde (med hjälp av Fridericia-korrigeringsberäkningen) på > 470 msek som inte löser sig med korrigering av elektrolytavvikelser.