Avelumabi ja M1774 ARID1A-mutatoidussa kohdun limakalvon syövässä (aiempi IO)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava kohdun limakalvosyöpä, joka on ARID1A-mutaatio [loss of function (LOF) -mutaatiot] määritetty millä tahansa CLIA-sertifioidulla seuraavan sukupolven sekvensointimäärityksellä. Päätutkijan on vahvistettava ARID1A LOF -mutaatiostatus ennen osallistujan ilmoittautumista.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -standardin mukaan, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta). Jokaisen leesion on oltava >= 10 mm, kun se mitataan TT:llä, MRI:llä tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai >= 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna. Imusolmukkeiden on oltava yli 15 mm lyhyellä akselilla TT- tai MRI-mittauksissa.

• Aikaisempi hoito: Aikaisemmilla hoidoilla ei ole ylärajaa, mutta potilailla on täytynyt olla yksi aikaisempi kemoterapeuttinen hoito-ohjelma kohdun limakalvon karsinooman hoitoon. Alkuhoito voi sisältää kemoterapiaa, kemoterapiaa ja sädehoitoa ja/tai konsolidointi-/ylläpitohoitoa. Lisäksi tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet vain kemoterapiaa ja immunoterapiaa adjuvanttihoitona.

  --Aiempi hormonihoito on sallittu (hormonihoidon jälkeen ei vaadita poistumisjaksoa).

• Osallistujien on täytynyt saada aikaisempaa immunoterapiaa PD-1/PD-L1-reittiin joko adjuvantti-, ensilinjan- tai toistuvasti.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista avelumabin ja M1774:n yhdistelmän käytöstä alle 18-vuotiaille osallistujille, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 (katso ECOG-suorituskyvyn tilan kriteerit liitteestä A).
• Saatavilla on formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) syöpäkudoslohko TAI 15 värjäämätöntä 5 mikronin objektilasia alkuperäisestä leikkauksesta tai biopsiasta tai uusiutuvan sairauden biopsiasta.

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elinten ja ytimen toiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (ei erytropoietiinia tai punasolusiirtoa viimeisten 14 päivän aikana)
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN) dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän tapauksessa, kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN sallitaan
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai laitoksen standardimenetelmällä arvioituna TAI
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 60 ml/min mitatulla 24 tunnin virtsankeräyksellä

• Avelumabin ja M1774:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska näiden aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai esteellinen ehkäisymenetelmä; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen avelumabihoidon jälkeen ja vähintään 6 kuukautta viimeisen M1774-hoidon jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

  - Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaation tai salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla (määritelty ≥ 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä hoitoa) syy)

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
• Osallistujat, joiden aiemmasta syöpähoidosta johtuvat haittatapahtumat eivät ole toipuneet ≤ asteeseen 1, paitsi jos toksisuus ei aiheuta turvallisuusriskiä ja/tai se on vakaa tukihoidossa tutkijan mielestä (esim. hiustenlähtö, sensorinen neuropatia ≤ aste 2 jne.)
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on kliinisesti kontrolloituja aivometastaaseja, jotka määritellään henkilöiksi, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, joita on hoidettu, jotka ovat oireettomia ja jotka ovat lopettaneet kortikosteroidien käytön yli 14 päiväksi tai saavat vakaata tai laskevaa steroidiannosta (aivometastaasien hoitoon). ) voidaan ilmoittautua. Osallistujat, joilla on aivokalvon karsinomatoosia, suljetaan pois.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys avelumabille tai M1774:lle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (≥ aste 3), aiempi anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä)

• Aktiivinen ja/tai hallitsematon infektio. Seuraavat poikkeukset ovat voimassa:

  • Osallistujat, joilla on HIV-infektio, ovat kelpoisia, jos he saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa, jonka viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa, edellyttäen, ettei odotettavissa olevaa lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta
  • Osallistujat, joilla on todisteita kroonisesta HBV-infektiosta, ovat kelvollisia, jos HBV-viruskuormaa ei voida havaita suppressiivisella hoidolla (jos indikoitu) ja jos heidän ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiinitasot ovat < ULN ja edellyttäen, ettei odotettavissa olevaa lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta ole
• Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos heidät on hoidettu ja parantunut. Osallistujat, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma ja jos heidän ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiinitasot ovat < ULN.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista seuraavin poikkeuksin tästä poissulkemiskriteeristä:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio);
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
• Aikaisempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Vaikeat maha-suolikanavan sairaudet, kuten kliiniset tai radiologiset todisteet suolen tukkeutumisesta 4 viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista, hallitsematon ripuli viimeisten 4 viikon aikana ennen osallistumista tai aiempi tulehduksellinen suolistosairaus.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia (mukaan lukien aktiiviset tai äskettäiset [viime vuoden aikana] itsetuhoiset ajatukset käyttäytymisestä)/sosiaaliset tilanteet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät osallistujasta sopimattoman tutkimukseen.
• Osallistujat, joilla on hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva valtimoverenpaine, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Association Class III), hallitsematon sydämen rytmihäiriö, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai sepelvaltimorevaskularisaatio, aivoverisuonitapahtuma, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai mikä tahansa muu merkittävä verisuonisairaus 180 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
• Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita: Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuotta tai jos tutkija katsoo heillä olevan alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumisen vuoksi. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
• Kaikki muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet (esimerkiksi immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, hallitsematon astma, immuunikeuhkotulehdus tai keuhkofibroosi) tai laboratoriokokeiden poikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tutkijan mielestä tutkija ja tekisi osallistujasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.
• Rokotus 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.
• Potilaat eivät saa käyttää luonnollisia kasviperäisiä tuotteita tai muita "kansanhoitomenetelmiä" osallistuessaan tähän tutkimukseen. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng.
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4- tai CYP1A2-entsyymien estäjiä tai indusoijia, protonipumpun estäjiä tai muita kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista, eivät ole tukikelpoisia. Esimerkkejä on liitteessä B. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden reseptivapaan lääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska avelumabi ja M1774 ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta näillä lääkeaineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan jommallakummalla aineella. Naiset eivät saa imettää tutkimuksen aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen.
• Laskettu QTc-keskiarvo (käyttämällä Fridericia-korjauslaskelmaa) on > 470 ms, joka ei parane elektrolyyttihäiriöiden korjauksella.