Avelumabe e M1774 em câncer endometrial com mutação ARID1A (IO anterior)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer endometrial com mutação ARID1A [mutações de perda de função (LOF)] determinado por qualquer ensaio de sequenciamento de próxima geração certificado pela CLIA. O status da mutação ARID1A LOF deve ser confirmado pelo investigador principal antes da inscrição do participante.
• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais). Cada lesão deve ter >= 10 mm quando medida por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou medição de paquímetro por exame clínico; ou >= 20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os gânglios linfáticos devem ter > 15 mm no eixo curto quando medidos por tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

• Terapia Prévia: Não há limite superior de terapias anteriores, mas os pacientes devem ter tido um regime quimioterápico anterior para tratamento do carcinoma endometrial. O tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção. Além disso, os pacientes que receberam apenas quimioterapia com imunoterapia em ambiente adjuvante serão elegíveis para o estudo.

  --A terapia hormonal prévia é permitida (nenhum período de eliminação é necessário após a terapia hormonal).

• Os participantes devem ter recebido imunoterapia prévia visando a via PD-1/PD-L1 em ​​ambiente adjuvante, de primeira linha ou recorrente.
• Idade ≥18 anos. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso da combinação de avelumabe e M1774 em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2 (consulte o Apêndice A para critérios de status de desempenho ECOG).
• Disponibilidade de um bloco de tecido cancerígeno fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) OU 15 lâminas não coradas de 5 mícrons da cirurgia original ou biópsia ou de uma biópsia de doença recorrente.

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão de eritropoetina ou hemácias nos últimos 14 dias)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN) no caso de síndrome de Gilbert documentada, bilirrubina total ≤3 x LSN é permitida
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional
  • Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min conforme estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault ou método padrão institucional OU
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min pela coleta medida de urina de 24 horas

• Os efeitos do avelumab e do M1774 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque estes agentes são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo no rastreio. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após a última administração do tratamento com avelumabe e pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento M1774. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participa deste estudo, ela deve informar imediatamente o seu médico assistente.

  --Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou pós-menopausa (definida como ≥ 12 meses sem menstruação sem tratamento médico alternativo causa)

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Participantes cujos eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior não se recuperaram para ≤ Grau 1, a menos que a toxicidade não constitua um risco de segurança e/ou seja estável na terapia de suporte na opinião do investigador (por exemplo, alopecia, neuropatia sensorial ≤ Grau 2, etc.)
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Participantes com metástases cerebrais clinicamente controladas, que são definidas como indivíduos com metástases no sistema nervoso central que foram tratados, são assintomáticos e descontinuaram os corticosteróides por > 14 dias ou estão em dose estável ou decrescente de esteróides (para o tratamento de metástases cerebrais ) podem ser inscritos. Participantes com carcinomatose meníngea são excluídos.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao avelumab ou M1774 ou a qualquer componente das suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (≥ Grau 3), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)

• Infecção ativa e/ou não controlada. As seguintes exceções se aplicam:

  • Participantes com infecção por HIV são elegíveis se estiverem em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses, desde que não haja interação medicamentosa esperada
  • Os participantes com evidência de infecção crônica pelo VHB são elegíveis se a carga viral do VHB for indetectável na terapia supressiva (se indicada) e se tiverem níveis de ALT, AST e bilirrubina total < LSN, e desde que não haja interação medicamentosa esperada
• Os participantes com histórico de infecção pelo HCV são elegíveis se tiverem sido tratados e curados. Para participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de HCV indetectável e se tiverem níveis de ALT, AST e bilirrubina total < LSN.
• Os participantes que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 7 dias anteriores à inscrição, com as seguintes exceções a este critério de exclusão:

  • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• História de transplante de órgãos anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Condições gastrointestinais graves, como evidência clínica ou radiológica de obstrução intestinal nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo, diarreia não controlada nas últimas 4 semanas antes da inscrição ou história de doença inflamatória intestinal.
• Participantes com condições psiquiátricas (incluindo ideação suicida ativa ou recente [no ano passado] de comportamento)/situações sociais que, no julgamento do investigador, tornariam o participante inadequado para entrada no estudo.
• Participantes com hipertensão arterial não controlada ou mal controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (≥ Classe III de classificação da New York Heart Association), arritmia cardíaca não controlada, angina de peito instável, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronariana, incidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou qualquer outra doença vascular significativa dentro de 180 dias do início da intervenção do estudo.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas.
• Indivíduos com histórico de uma doença maligna diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com histórico de outras doenças malignas são elegíveis se estiverem livres da doença há pelo menos 5 anos ou se forem considerados pelo investigador como de baixo risco para recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Todas as outras condições médicas agudas ou crônicas graves (por exemplo, colite imunológica, doença inflamatória intestinal, asma não controlada, pneumonite imune ou fibrose pulmonar) ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo, na opinião do investigador e tornaria o participante inadequado para entrar no estudo.
• A vacinação dentro de 4 semanas após o início do tratamento e durante o ensaio é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Os pacientes não podem usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" enquanto participam deste estudo. Os medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a, erva de São João, Kava, éfedra (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto e ginseng.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores das enzimas CYP3A4 ou CYP1A2, inibidores da bomba de prótons ou outros medicamentos concomitantes proibidos nos 7 dias anteriores ao início do tratamento são inelegíveis. Exemplos são fornecidos no Apêndice B. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento sem receita médica ou produto à base de plantas.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o avelumabe e o M1774 são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com estes agentes, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com qualquer um dos agentes. As mulheres não devem amamentar durante o estudo e durante pelo menos 1 mês após a última administração do tratamento.
• Média calculada do QTc (usando o cálculo de correção de Fridericia) de > 470 mseg que não se resolve com a correção de anormalidades eletrolíticas.