Avelumab og M1774 i ARID1A-muteret endometriecancer (tidligere IO)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have endometriecancer, der er ARID1A-muteret [tab af funktions- (LOF)-mutationer] bestemt af enhver CLIA-certificeret næste generations sekventeringsanalyse. ARID1A LOF-mutationsstatus skal bekræftes af den primære investigator før deltagertilmelding.
• Deltagerne skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner). Hver læsion skal være >= 10 mm, når den måles ved CT-, MR- eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller >= 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax. Lymfeknuder skal være > 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR.

• Forudgående behandling: Der er ingen øvre grænse for tidligere behandlinger, men patienter skal have haft et tidligere kemoterapeutisk regime til behandling af endometriekarcinom. Den indledende behandling kan omfatte kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi. Endvidere vil patienter, der kun har modtaget kemoterapi med immunterapi i adjuverende omgivelser, være berettiget til undersøgelsen.

  --Forudgående hormonbehandling er tilladt (ingen udvaskningsperiode er påkrævet efter hormonbehandling).

• Deltagerne skal have modtaget forudgående immunterapi rettet mod PD-1/PD-L1-vejen enten i adjuverende, førstelinje- eller tilbagevendende indstilling.
• Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​kombinationen af ​​avelumab og M1774 hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG præstationsstatus 0, 1 eller 2 (referencebilag A for ECOG præstationsstatuskriterier).
• Tilgængelighed af en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok af cancervæv ELLER 15 ufarvede 5-mikron-objektglas fra den oprindelige operation eller biopsi eller fra en biopsi af tilbagevendende sygdom.

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (uden transfusion af erythropoietin eller røde blodlegemer inden for de sidste 14 dage)
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN) i tilfælde af dokumenteret Gilberts syndrom er total bilirubin ≤3 x ULN tilladt
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN
  • Kreatininclearance ≥ 60 mL/min som estimeret ved Cockcroft-Gault-formlen eller institutionel standardmetode ELLER
  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 60 ml/min ved målt 24-timers urinopsamling

• Virkningerne af avelumab og M1774 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi disse midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 30 dage efter sidste administration af avelumab-behandling og mindst 6 måneder efter sidste M1774-behandlingsadministration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  --Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering eller salpingektomi, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som ≥ 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk behandling) årsag)

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Deltagere, hvis uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi ikke er kommet sig til ≤ grad 1, medmindre toksicitet ikke udgør en sikkerhedsrisiko og/eller er stabil på understøttende terapi efter investigators mening (f.eks. alopeci, sensorisk neuropati ≤ grad 2 osv.)
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med klinisk kontrollerede hjernemetastaser, der er defineret som personer med centralnervesystemmetastaser, der er blevet behandlet for, er asymptomatiske og har seponeret kortikosteroider i > 14 dage eller er på en stabil eller faldende steroiddosis (til behandling af hjernemetastaser) ) kan tilmeldes. Deltagere med meningeal carcinomatose er udelukket.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for avelumab eller M1774 eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (≥ grad 3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)

• Aktiv og/eller ukontrolleret infektion. Følgende undtagelser gælder:

  • Deltagere med HIV-infektion er kvalificerede, hvis de er i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder, forudsat at der ikke er nogen forventet lægemiddelinteraktion
  • Deltagere med tegn på kronisk HBV-infektion er kvalificerede, hvis HBV-virusmængden ikke kan påvises ved suppressiv terapi (hvis indiceret), og hvis de har ALAT, ASAT og totale bilirubinniveauer < ULN, og forudsat at der ikke er nogen forventet interaktion mellem lægemidler og lægemidler.
• Deltagere med en historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis de er blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusmængde, og hvis de har ALAT, ASAT og total bilirubinniveauer < ULN.
• Deltagere, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalent prednison pr. dag.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før tilmelding med følgende undtagelser fra dette udelukkelseskriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Anamnese med tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Alvorlige gastrointestinale tilstande såsom kliniske eller radiologiske tegn på tarmobstruktion inden for 4 uger før studiestart, ukontrolleret diarré inden for de sidste 4 uger før optagelse eller historie med inflammatorisk tarmsygdom.
• Deltagere med psykiatriske tilstande (herunder aktive eller nylige [inden for det seneste år] selvmordstanker om adfærd)/sociale situationer, der efter investigatorens vurdering ville gøre deltageren uegnet til studieoptagelse.
• Deltagere med ukontrolleret eller dårligt kontrolleret arteriel hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class III), ukontrolleret hjertearytmi, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedure, cerebral vaskulær hændelse, forbigående iskæmisk anfald, eller anden signifikant vaskulær sygdom inden for 180 dage efter undersøgelsesinterventionens start.
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke kvalificerede undtagen under følgende omstændigheder: Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år, eller hvis de af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
• Alle andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande (f.eks. immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret astma, immunpneumonitis eller lungefibrose) eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling efter vurderingen af investigator og ville gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.
• Vaccination inden for 4 uger efter behandlingsstart og under forsøget er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Patienter må ikke bruge naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler", mens de deltager i denne undersøgelse. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4- eller CYP1A2-enzymer, protonpumpehæmmere eller anden forbudt samtidig medicin inden for 7 dage før behandlingsstart er ikke kvalificerede. Eksempler er givet i bilag B. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi avelumab og M1774 er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med begge midler. Kvinder bør ikke amme under undersøgelsen og i mindst 1 måned efter sidste behandlingsindgivelse.
• Beregnet QTc-gennemsnit (ved hjælp af Fridericia-korrektionsberegningen) på > 470 msek, der ikke løses med korrektion af elektrolyt-abnormiteter.