Avelumab et M1774 dans le cancer de l'endomètre muté ARID1A (IO antérieure)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer de l'endomètre muté par ARID1A [mutations de perte de fonction (LOF)] déterminé par tout test de séquençage de nouvelle génération certifié CLIA. Le statut de mutation ARID1A LOF doit être confirmé par le chercheur principal avant l'inscription des participants.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires). Chaque lésion doit être >= 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie, IRM ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou >= 20 mm lors de la mesure par radiographie pulmonaire. Les ganglions lymphatiques doivent avoir un axe court> 15 mm lorsqu'ils sont mesurés par tomodensitométrie ou IRM.

• Thérapie antérieure : il n'y a pas de limite supérieure de thérapies antérieures, mais les patientes doivent avoir déjà suivi un schéma chimiothérapeutique pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre. Le traitement initial peut inclure une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie et/ou une thérapie de consolidation/entretien. De plus, les patients qui n'ont reçu qu'une chimiothérapie avec immunothérapie en situation adjuvante seront éligibles pour l'étude.

  --Un traitement hormonal préalable est autorisé (aucune période de sevrage n'est requise après un traitement hormonal).

• Les participants doivent avoir reçu une immunothérapie préalable ciblant la voie PD-1/PD-L1 en mode adjuvant, de première intention ou récurrent.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'association d'avelumab et de M1774 chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2 (référence à l'annexe A pour les critères de statut de performance ECOG).
• Disponibilité d'un bloc de tissu cancéreux fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) OU de 15 lames non colorées de 5 microns provenant de la chirurgie ou de la biopsie d'origine ou d'une biopsie d'une maladie récurrente.

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (sans transfusion d'érythropoïétine ou de globules rouges au cours des 14 derniers jours)
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) en cas de syndrome de Gilbert documenté, une bilirubine totale ≤ 3 x LSN est autorisée
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min telle qu'estimée par la formule Cockcroft-Gault ou la méthode standard institutionnelle OU
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 ml/min par collecte d'urine mesurée sur 24 heures

• Les effets de l'avelumab et du M1774 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que ces agents sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière administration du traitement par avelumab et au moins 6 jours. mois après la dernière administration du traitement M1774. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  --Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d. ligature des trompes bilatérale ou salpingectomie, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie totale) ou postménopausées (définies comme ≥ 12 mois sans règles sans examen médical alternatif). cause)

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
• Les participants dont les événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur ne se sont pas rétablis à un grade ≤ 1, à moins que la toxicité ne constitue pas un risque pour la sécurité et/ou qu'elle soit stable sous traitement de soutien de l'avis de l'investigateur (par exemple, alopécie, neuropathie sensorielle ≤ Grade 2, etc.)
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants présentant des métastases cérébrales cliniquement contrôlées, c'est-à-dire les individus présentant des métastases du système nerveux central qui ont été traités, sont asymptomatiques et ont arrêté les corticostéroïdes pendant > 14 jours ou prennent une dose de stéroïdes stable ou décroissante (pour le traitement des métastases cérébrales). ) peuvent être inscrits. Les participants atteints de carcinose méningée sont exclus.
• Hypersensibilité sévère connue à l'avelumab ou au M1774 ou à l'un des composants de leurs formulations, y compris des réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (≥ Grade 3), des antécédents d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'un asthme partiellement contrôlé).

• Infection active et/ou incontrôlée. Les exceptions suivantes s'appliquent :

  • Les participants infectés par le VIH sont éligibles s'ils suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois, à condition qu'il n'y ait pas d'interaction médicamenteuse attendue.
  • Les participants présentant des signes d'infection chronique par le VHB sont éligibles si la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif (si indiqué), et s'ils ont des taux d'ALT, d'AST et de bilirubine totale < LSN, et à condition qu'il n'y ait pas d'interaction médicamenteuse attendue.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles s'ils ont été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable et s'ils ont des taux d'ALT, d'AST et de bilirubine totale < LSN.
• Les participants nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg d'équivalent prednisone par jour.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription avec les exceptions suivantes à ce critère d'exclusion :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ;
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulateur. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo- ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Antécédents de transplantation d'organes, y compris la transplantation allogénique de cellules souches.
• Conditions gastro-intestinales graves telles que signes cliniques ou radiologiques d'occlusion intestinale dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude, diarrhée incontrôlée au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription ou antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.
• Participants souffrant de problèmes psychiatriques (y compris des idées suicidaires actives ou récentes [au cours de l'année écoulée])/situations sociales qui, de l'avis de l'enquêteur, rendraient le participant inapproprié pour l'entrée à l'étude.
• Participants souffrant d'hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (≥ Classe III de classification de la New York Heart Association), d'arythmie cardiaque non contrôlée, d'angine de poitrine instable, d'infarctus du myocarde ou de procédure de revascularisation coronarienne, d'incident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou de tout autre autre maladie vasculaire importante dans les 180 jours suivant le début de l'intervention à l'étude.
• Abus connu d’alcool ou de drogues.
• Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de maladie depuis au moins 5 ans ou si elles sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque. pour la récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles sont diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du sein in situ, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Toutes autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves (par exemple, colite immunitaire, maladie inflammatoire de l'intestin, asthme non contrôlé, pneumopathie immunitaire ou fibrose pulmonaire) ou anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude, de l'avis du enquêteur et rendrait le participant inapproprié pour participer à l’étude.
• La vaccination dans les 4 semaines suivant le début du traitement et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Les patients ne peuvent pas utiliser de produits naturels à base de plantes ou d'autres « remèdes populaires » pendant leur participation à cette étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes CYP3A4 ou CYP1A2, des inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments concomitants interdits dans les 7 jours précédant le début du traitement ne sont pas éligibles. Des exemples sont fournis à l'annexe B. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'avelumab et le M1774 sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec l'un ou l'autre agent. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière administration du traitement.
• Moyenne QTc calculée (à l'aide du calcul de correction Fridericia) > 470 msec qui ne se résout pas avec la correction des anomalies électrolytiques.