Avelumab y M1774 en cáncer de endometrio con mutación ARID1A (IO anterior)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de endometrio con mutación ARID1A [mutaciones de pérdida de función (LOF)] determinada mediante cualquier ensayo de secuenciación de próxima generación certificado por CLIA. El investigador principal debe confirmar el estado de la mutación ARID1A LOF antes de la inscripción del participante.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares). Cada lesión debe tener >= 10 mm cuando se mide mediante CT, MRI o medición con calibrador mediante examen clínico; o >= 20 mm cuando se mide mediante radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener > 15 mm en el eje corto cuando se miden mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.

• Terapia previa: no existe un límite superior de terapias previas, pero las pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico previo para el tratamiento del carcinoma de endometrio. El tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia, y/o terapia de consolidación/mantenimiento. Además, los pacientes que solo hayan recibido quimioterapia con inmunoterapia en el entorno adyuvante serán elegibles para el estudio.

  --Se permite terapia hormonal previa (no se requiere período de lavado después de la terapia hormonal).

• Los participantes deben haber recibido inmunoterapia previa dirigida a la vía PD-1/PD-L1, ya sea en el entorno adyuvante, de primera línea o recurrente.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de la combinación de avelumab y M1774 en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2 (consulte el Apéndice A para conocer los criterios del estado funcional ECOG).
• Disponibilidad de un bloque de tejido canceroso fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) O 15 portaobjetos de 5 micrones sin teñir de la cirugía o biopsia original o de una biopsia de enfermedad recurrente.

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión de eritropoyetina o glóbulos rojos en los últimos 14 días)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior normal institucional (LSN) en el caso de síndrome de Gilbert documentado, se permite bilirrubina total ≤3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min según lo estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault o el método estándar institucional O
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min mediante recolección de orina de 24 horas medida

• Se desconocen los efectos de avelumab y M1774 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que estos agentes son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento con avelumab y al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento con M1774. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  --Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral o salpingectomía, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o posmenopáusicas (definidas como ≥ 12 meses sin menstruación sin un tratamiento médico alternativo). causa)

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Participantes cuyos eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa no se hayan recuperado a ≤ Grado 1, a menos que la toxicidad no constituya un riesgo de seguridad y/o sea estable con terapia de apoyo en opinión del investigador (p. ej., alopecia, neuropatía sensorial ≤ Grado 2, etc.)
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con metástasis cerebrales clínicamente controladas, que se definen como individuos con metástasis en el sistema nervioso central que han sido tratados, son asintomáticos y han descontinuado los corticosteroides durante > 14 días o están tomando una dosis de esteroides estable o decreciente (para el tratamiento de metástasis cerebrales). ) podrán inscribirse. Se excluyen los participantes con carcinomatosis meníngea.
• Hipersensibilidad grave previa conocida a avelumab o M1774 o cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales (≥ Grado 3), cualquier historial de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)

• Infección activa y/o incontrolada. Se aplican las siguientes excepciones:

  • Los participantes con infección por VIH son elegibles si reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses, siempre que no se espere una interacción entre medicamentos.
  • Los participantes con evidencia de infección crónica por VHB son elegibles si la carga viral del VHB es indetectable con la terapia supresora (si está indicada) y si tienen niveles de ALT, AST y bilirrubina total <LSN, y siempre que no se espere una interacción entre medicamentos.
• Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si han sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable y si tienen niveles de ALT, AST y bilirrubina total <LSN.
• Los participantes que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con fines de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o 10 mg equivalentes de prednisona por día.

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción con las siguientes excepciones a este criterio de exclusión:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Historial de trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre.
• Condiciones gastrointestinales graves, como evidencia clínica o radiológica de obstrucción intestinal dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, diarrea no controlada en las últimas 4 semanas antes de la inscripción o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.
• Participantes con afecciones psiquiátricas (incluidas ideas de conducta suicida activas o recientes [en el último año])/situaciones sociales que, a juicio del investigador, harían que el participante fuera inadecuado para ingresar al estudio.
• Participantes con hipertensión arterial no controlada o mal controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (≥ Clase III de la Clasificación de la New York Heart Association), arritmia cardíaca no controlada, angina de pecho inestable, infarto de miocardio o un procedimiento de revascularización coronaria, incidente vascular cerebral, ataque isquémico transitorio o cualquier otra enfermedad vascular importante dentro de los 180 días posteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Abuso conocido de alcohol o drogas.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años o si el investigador los considera de bajo riesgo. por recurrencia de esa malignidad. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnostica y trata dentro de los últimos 5 años: cáncer de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de piel de células basales o de células escamosas.
• Todas las demás afecciones médicas agudas o crónicas graves (por ejemplo, colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada, neumonitis inmunitaria o fibrosis pulmonar) o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio en opinión del investigador y haría que el participante fuera inadecuado para ingresar al estudio.
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Los pacientes no pueden utilizar productos a base de hierbas naturales ni otros "remedios caseros" mientras participan en este estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra (ma huang), el gingko biloba, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el yohimbe, la palma enana americana y el ginseng.
• Los participantes que reciban medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de las enzimas CYP3A4 o CYP1A2, inhibidores de la bomba de protones u otros medicamentos concomitantes prohibidos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento no son elegibles. En el Apéndice B se proporcionan ejemplos. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque avelumab y M1774 son agentes con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de los agentes. Las mujeres no deben amamantar durante el estudio y durante al menos 1 mes después de la última administración del tratamiento.
• Promedio QTc calculado (utilizando el cálculo de corrección de Fridericia) de > 470 ms que no se resuelve con la corrección de las anomalías electrolíticas.