Awelumab i M1774 w raku endometrium z mutacją ARID1A (wcześniejsze IO)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki muszą cierpieć na raka endometrium z mutacją ARID1A [mutacje powodujące utratę funkcji (LOF)] określoną w dowolnym teście sekwencjonowania nowej generacji certyfikowanym przez CLIA. Status mutacji ARID1A LOF musi zostać potwierdzony przez głównego badacza przed włączeniem uczestnika.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian innych niż węzłowe i krótka oś w przypadku zmian węzłowych). Każda zmiana musi mieć >= 10 mm przy pomiarze za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką w badaniu klinicznym; lub >= 20 mm przy pomiarze na prześwietleniu klatki piersiowej. Węzły chłonne muszą mieć > 15 mm w osi krótkiej podczas pomiaru za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.

• Wcześniejsza terapia: Nie ma górnego limitu wcześniejszych terapii, ale pacjentki muszą mieć wcześniej zastosowany jeden schemat chemioterapii w celu leczenia raka endometrium. Początkowe leczenie może obejmować chemioterapię, chemioterapię i radioterapię i/lub terapię konsolidującą/podtrzymującą. Ponadto do badania będą kwalifikować się pacjenci, którzy otrzymali wyłącznie chemioterapię z immunoterapią w leczeniu uzupełniającym.

  -Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hormonalna (po terapii hormonalnej nie jest wymagany okres wymywania).

• Uczestnicy muszą wcześniej przejść immunoterapię ukierunkowaną na szlak PD-1/PD-L1 w ramach terapii uzupełniającej, pierwszego rzutu lub nawracającej.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych podczas stosowania skojarzenia awelumabu i M1774 u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.
• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2 (patrz Załącznik A, aby zapoznać się z kryteriami stanu sprawności ECOG).
• Dostępność bloku tkanki nowotworowej utrwalonego w formalinie (FFPE) LUB 15 niewybarwionych 5-mikronowych preparatów z pierwotnego zabiegu chirurgicznego lub biopsji albo z biopsji choroby nawrotowej.

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (bez transfuzji erytropoetyny lub krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni)
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta dopuszcza się bilirubinę całkowitą ≤3 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN instytucji
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub standardowej metody instytucjonalnej LUB
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 60 ml/min na podstawie pomiaru dobowego zbierania moczu

• Nie jest znany wpływ awelumabu i M1774 na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ze względu na to, że leki te mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały okres uczestnictwa w badaniu oraz przez co najmniej 30 dni od ostatniego podania leczenia awelumabem i co najmniej 6 miesięcy od ostatniego podania leku M1774. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  – Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów lub salpingektomia, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia) lub po menopauzie (definiowane jako ≥ 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnego leczenia przyczyna)

• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed przystąpieniem do badania.
• Uczestnicy, u których zdarzenia niepożądane spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową nie ustąpiły do ​​≤ 1. stopnia, chyba że toksyczność nie stanowi ryzyka dla bezpieczeństwa i/lub w opinii badacza utrzymuje się na stałym poziomie po leczeniu wspomagającym (np. łysienie, neuropatia czuciowa ≤ stopnia 2 itd.)
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Uczestnicy z klinicznie kontrolowanymi przerzutami do mózgu, czyli osoby z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, które były leczone, nie wykazują objawów i odstawiły kortykosteroidy na > 14 dni lub przyjmują stałą lub zmniejszającą się dawkę steroidów (w leczeniu przerzutów do mózgu). ) można zapisać. Wykluczeni są uczestnicy z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych.
• Znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na awelumab lub M1774 lub którykolwiek składnik jego postaci, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (≥ stopnia 3), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy)

• Aktywna i/lub niekontrolowana infekcja. Obowiązują następujące wyjątki:

  • Uczestnicy zakażoni wirusem HIV kwalifikują się, jeśli w ciągu 6 miesięcy otrzymują skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią, pod warunkiem, że nie przewiduje się interakcji między lekami
  • Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy z potwierdzonym przewlekłym zakażeniem HBV, jeśli miano wirusa HBV jest niewykrywalne podczas terapii supresyjnej (jeśli jest to wskazane) oraz jeśli poziom ALT, AST i bilirubiny całkowitej jest < GGN oraz pod warunkiem, że nie przewiduje się interakcji między lekami
• Do udziału kwalifikują się uczestnicy z historią zakażenia HCV, jeśli zostali poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV oraz jeśli mają poziomy ALT, AST i bilirubiny całkowitej < GGN.
• Uczestnicy wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej i w dawkach ≤ 10 mg lub 10 mg równoważnego prednizonu na dzień.

• Bieżące lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami od tego kryterium wykluczenia:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. zastrzyk dostawowy);
  • Kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nie większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika;
  • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po przyjęciu środka immunostymulującego. Do badania kwalifikują się pacjenci chorzy na cukrzycę typu I, bielactwo nabyte, łuszczycę, niedoczynność lub nadczynność tarczycy nie wymagające leczenia immunosupresyjnego.
• Historia wcześniejszych przeszczepów narządów, w tym allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
• Ciężkie schorzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak kliniczne lub radiologiczne objawy niedrożności jelit w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, niekontrolowana biegunka w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem lub nieswoiste zapalenie jelit w wywiadzie.
• Uczestnicy cierpiący na schorzenia psychiczne (w tym aktywne lub niedawne [w ciągu ostatniego roku] myśli samobójcze)/sytuacje społeczne, które w ocenie badacza sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu.
• Uczestnicy z niekontrolowanym lub słabo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, objawową zastoinową niewydolnością serca (≥ klasa III w klasyfikacji New York Heart Association), niekontrolowaną arytmią serca, niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego lub zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej, incydentem naczyniowym mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym lub jakimkolwiek innym inna istotna choroba naczyniowa w ciągu 180 dni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania.
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
• Osoby z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie kwalifikują się, jeśli nie chorują od co najmniej 5 lat lub jeśli badacz uzna je za należące do grupy niskiego ryzyka z powodu nawrotu tego nowotworu. Do udziału w programie kwalifikują się osoby cierpiące na następujące nowotwory, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak piersi in situ, rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Wszystkie inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia (na przykład immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, niekontrolowana astma, immunologiczne zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii Komitetu mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku. badacza i sprawiłoby, że uczestnik nie byłby odpowiedni do wzięcia udziału w badaniu.
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia oraz w trakcie badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• Podczas udziału w tym badaniu pacjentom nie wolno stosować naturalnych produktów ziołowych ani innych „środków ludowych”. Leki ziołowe obejmują między innymi dziurawiec zwyczajny, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń.
• Uczestnicy przyjmujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP3A4 lub CYP1A2, inhibitorami pompy protonowej lub inne zabronione leki towarzyszące w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nie kwalifikują się. Przykłady podano w Załączniku B. Ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej literatury medycznej. W ramach procedur rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie mu nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa zastosowanie nowego leku dostępnego bez recepty lub produkt ziołowy.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ awelumab i M1774 to środki o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z tych leków. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie badania i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatnim podaniu leku.
• Obliczony średni odstęp QTc (przy użyciu obliczenia korekcji Fridericia) wynoszący > 470 ms, który nie ustępuje po korekcji zaburzeń elektrolitowych.