Avelumab e M1774 nel cancro endometriale con mutazione ARID1A (IO precedente)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un cancro dell'endometrio con mutazione ARID1A [mutazioni con perdita di funzione (LOF)] determinato da qualsiasi test di sequenziamento di nuova generazione certificato CLIA. Lo stato della mutazione ARID1A LOF deve essere confermato dal ricercatore principale prima dell'arruolamento del partecipante.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali). Ciascuna lesione deve essere >= 10 mm se misurata mediante TC, RM o misurazione con calibro mediante esame clinico; o >= 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere > 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.

• Terapia precedente: non esiste un limite massimo di terapie precedenti, ma le pazienti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico per la gestione del carcinoma endometriale. Il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto solo chemioterapia con immunoterapia nel contesto adiuvante saranno idonei per lo studio.

  --È consentita una precedente terapia ormonale (non è richiesto alcun periodo di washout dopo la terapia ormonale).

• I partecipanti devono aver ricevuto una precedente immunoterapia mirata al percorso PD-1/PD-L1 nel contesto adiuvante, di prima linea o ricorrente.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso della combinazione di avelumab e M1774 nei partecipanti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG 0, 1 o 2 (fare riferimento all'Appendice A per i criteri relativi al performance status ECOG).
• Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) OPPURE 15 vetrini non colorati da 5 micron provenienti dall'intervento chirurgico o dalla biopsia originale o da una biopsia di malattia ricorrente.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (senza trasfusione di eritropoietina o globuli rossi negli ultimi 14 giorni)
  • Piastrine ≥ 100.000/μL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore normale istituzionale (ULN) in caso di sindrome di Gilbert documentata, è consentita la bilirubina totale ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min stimata con la formula di Cockcroft-Gault o con il metodo standard istituzionale OPPURE
  • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 ml/min mediante raccolta delle urine misurata nelle 24 ore

• Gli effetti di avelumab e M1774 sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché questi agenti sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab e almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento M1774. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

  --Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè legatura tubarica bilaterale o salpingectomia, ovariectomia bilaterale o isterectomia totale) o in post-menopausa (definite come ≥ 12 mesi senza mestruazioni senza un trattamento medico alternativo causa)

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno subito chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
• Partecipanti i cui eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale non si sono ripresi a ≤ Grado 1, a meno che la tossicità non costituisca un rischio per la sicurezza e/o sia stabile con la terapia di supporto secondo il parere dello sperimentatore (ad esempio, alopecia, neuropatia sensoriale ≤ Grado 2, ecc.)
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Partecipanti con metastasi cerebrali clinicamente controllate, definiti come individui con metastasi del sistema nervoso centrale che sono stati trattati, sono asintomatici e hanno interrotto i corticosteroidi per > 14 giorni o stanno assumendo una dose di steroidi stabile o decrescente (per il trattamento delle metastasi cerebrali ) possono essere iscritti. Sono esclusi i partecipanti con carcinosi meningea.
• Nota precedente grave ipersensibilità ad avelumab o M1774 o qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese note reazioni di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)

• Infezione attiva e/o non controllata. Si applicano le seguenti eccezioni:

  • I partecipanti con infezione da HIV sono idonei se sono in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi, a condizione che non sia prevista alcuna interazione farmaco-farmaco
  • I partecipanti con evidenza di infezione cronica da HBV sono idonei se la carica virale dell'HBV non è rilevabile durante la terapia soppressiva (se indicata) e se hanno livelli di ALT, AST e bilirubina totale < ULN e a condizione che non sia prevista alcuna interazione farmaco-farmaco
• I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono idonei se sono stati trattati e guariti. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile e se hanno livelli di ALT, AST e bilirubina totale < ULN.
• I partecipanti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento con le seguenti eccezioni a questo criterio di esclusione:

  • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio iniezione intrarticolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante. Sono idonei i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non necessitano di trattamento immunosoppressore.
• Anamnesi di precedente trapianto di organi compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Gravi condizioni gastrointestinali come evidenza clinica o radiologica di ostruzione intestinale nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio, diarrea incontrollata nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento o storia di malattia infiammatoria intestinale.
• Partecipanti con condizioni psichiatriche (inclusa ideazione di comportamento suicida attiva o recente [nell'ultimo anno])/situazioni sociali che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il partecipante inappropriato per l'ingresso nello studio.
• Partecipanti con ipertensione arteriosa non controllata o scarsamente controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III della classificazione della New York Heart Association), aritmia cardiaca non controllata, angina pectoris instabile, infarto miocardico o procedura di rivascolarizzazione coronarica, incidente vascolare cerebrale, attacco ischemico transitorio o qualsiasi altra malattia vascolare significativa entro 180 giorni dall'inizio dell'intervento in studio.
• Noto abuso di alcol o droghe.
• Gli individui con una storia di un tumore maligno diverso non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia per almeno 5 anni o se sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio per la recidiva di quella neoplasia. Gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro al seno in situ, cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Tutte le altre gravi condizioni mediche acute o croniche (ad esempio, colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, asma non controllata, polmonite immunitaria o fibrosi polmonare) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio secondo il parere del ricercatore e renderebbe il partecipante inappropriato per l’ingresso nello studio.
• La vaccinazione entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e durante il periodo di sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• I pazienti non possono utilizzare prodotti erboristici naturali o altri "rimedi popolari" durante la partecipazione a questo studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori degli enzimi CYP3A4 o CYP1A2, inibitori della pompa protonica o altri farmaci concomitanti proibiti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento non sono idonei. Gli esempi sono forniti nell'Appendice B. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato. Nell'ambito delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché avelumab e M1774 sono agenti con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con uno dei due agenti. Le donne non devono allattare al seno durante lo studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima somministrazione del trattamento.
• Media del QTc calcolata (utilizzando il calcolo della correzione di Fridericia) di > 470 msec che non si risolve con la correzione delle anomalie elettrolitiche.