Авелумаб и M1774 при раке эндометрия с мутацией ARID1A (до IO)

Критерии включения:

• У участников должен быть рак эндометрия с мутацией ARID1A (мутации потери функции (LOF)), определяемой любым сертифицированным CLIA анализом секвенирования следующего поколения. Статус мутации ARID1A LOF должен быть подтвержден главным исследователем до набора участников.
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть записан для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений). Каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенологическом исследовании грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть > 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.

• Предыдущая терапия. Верхнего предела предшествующей терапии не существует, но пациентки должны были пройти один предшествующий курс химиотерапии для лечения рака эндометрия. Начальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию. Кроме того, в исследовании будут участвовать пациенты, которые получали только химиотерапию с иммунотерапией в адъювантном режиме.

  --Разрешена предварительная гормональная терапия (после гормональной терапии период вымывания не требуется).

• Участники должны были предварительно пройти иммунотерапию, направленную на путь PD-1/PD-L1, либо в адъювантном режиме, либо в режиме первой линии, либо в режиме рецидивирующего лечения.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании комбинации авелумаба и M1774 у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 (критерии статуса производительности ECOG см. в Приложении А).
• Наличие фиксированного в формалине парафинового блока (FFPE) раковой ткани ИЛИ 15 неокрашенных 5-микронных слайдов, полученных после первоначальной операции или биопсии, или биопсии рецидивирующего заболевания.

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (без переливания эритропоэтина или эритроцитов в течение последних 14 дней)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 институциональной верхней границы нормы (ВГН) в случае документированного синдрома Жильбера допускается общий билирубин ≤3 x ВГН.
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤ 2,5 × институциональная ВГН
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по оценке по формуле Кокрофта-Голта или стандартному институциональному методу ИЛИ
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин по данным измерения суточного сбора мочи.

• Влияние авелумаба и M1774 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что эти агенты тератогенны, женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение как минимум 30 дней после последнего приема авелумаба и как минимум 6 дней. месяцев после последнего приема препарата M1774. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  --Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб или сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или тотальная гистерэктомия) или находятся в постменопаузе (определяется как ≥ 12 месяцев без менструаций без альтернативного медицинского лечения). причина)

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Участники, у которых нежелательные явления, вызванные предшествующей противораковой терапией, не восстановились до степени ≤ 1, за исключением случаев, когда токсичность не представляет собой риск для безопасности и/или не является стабильной на поддерживающей терапии по мнению исследователя (например, алопеция, сенсорная нейропатия ≤ степени). 2 и т. д.)
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Участники с клинически контролируемыми метастазами в головной мозг, которые определяются как лица с метастазами в центральную нервную систему, которые прошли лечение, не имеют симптомов и прекратили прием кортикостероидов более 14 дней или принимают стабильную или уменьшающуюся дозу стероидов (для лечения метастазов в головной мозг). ) можно записаться. Участники с менингеальным карциноматозом исключены.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к авелумабу или M1774 или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (≥ 3 степени), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы)

• Активная и/или неконтролируемая инфекция. Применяются следующие исключения:

  • Участники с ВИЧ-инфекцией имеют право на участие в программе, если они получают эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, при условии отсутствия ожидаемого лекарственного взаимодействия.
  • Участники с признаками хронической инфекции ВГВ имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГВ не определяется при супрессивной терапии (если показано), и если у них уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина < ВГН, а также при условии отсутствия ожидаемого лекарственного взаимодействия.
• Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если они прошли лечение и вылечились. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС, а также если у них уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина < ВГН.
• Участники, которым требуется заместительная гормональная терапия кортикостероидами, имеют право на участие в программе, если стероиды назначаются только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или эквивалента 10 мг преднизолона в день.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до включения в список со следующими исключениями из этого критерия исключения:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимуляторов. К участию допускаются пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивной терапии.
• История предшествующей трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Тяжелые желудочно-кишечные заболевания, такие как клинические или рентгенологические признаки непроходимости кишечника в течение 4 недель до включения в исследование, неконтролируемая диарея в течение последних 4 недель до включения в исследование или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе.
• Участники с психическими заболеваниями (включая активные или недавние [в течение последнего года] суицидальные мысли в поведении)/социальными ситуациями, которые, по мнению исследователя, делают участника неподходящим для включения в исследование.
• Участники с неконтролируемой или плохо контролируемой артериальной гипертензией, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (≥ III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемой сердечной аритмией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или процедурой коронарной реваскуляризации, церебральным сосудистым инцидентом, транзиторной ишемической атакой или любым другим заболеванием. другое значительное сосудистое заболевание в течение 180 дней после начала исследования.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Лица, в анамнезе которых были другие злокачественные новообразования, не имеют права участвовать в программе, за исключением следующих обстоятельств: Лица, в анамнезе которых были другие злокачественные новообразования, имеют право на участие в программе, если они не болели в течение как минимум 5 лет или если исследователь считает, что они относятся к группе низкого риска. для рецидива этого злокачественного новообразования. Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, если они были диагностированы и прошли лечение в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Все другие тяжелые острые или хронические заболевания (например, иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма, иммунный пневмонит или фиброз легких) или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, по мнению исследователя и сделает участника непригодным для участия в исследовании.
• Вакцинация в течение 4 недель после начала лечения и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Пациентам запрещено использовать натуральные растительные продукты или другие «народные средства» во время участия в этом исследовании. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, кава, эфедру (ма хуанг), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов CYP3A4 или CYP1A2, ингибиторами протонной помпы или другими запрещенными сопутствующими лекарствами, в течение 7 дней до начала лечения, не имеют права на участие. Примеры приведены в Приложении Б. Поскольку списки этих препаратов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым медицинским справочникам. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участник будет проинформирован о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо прописать новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку авелумаб и M1774 являются агентами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится любым из препаратов. Женщинам не следует кормить грудью во время исследования и в течение как минимум 1 месяца после последнего приема препарата.
• Рассчитанное среднее значение QTc (с использованием расчета поправки Фридериции) > 470 мс, которое не устраняется коррекцией электролитных нарушений.