Avelumab og M1774 i ARID1A-mutert endometriekreft (tidligere IO)

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha endometriekreft som er ARID1A-mutert [tap av funksjon (LOF) mutasjoner] bestemt av en hvilken som helst CLIA-sertifisert neste generasjons sekvenseringsanalyse. ARID1A LOF-mutasjonsstatus må bekreftes av hovedetterforskeren før deltakerregistrering.
• Deltakerne må ha målbar sykdom per RECIST 1.1, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner). Hver lesjon må være >= 10 mm når den måles med CT, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse; eller >= 20 mm målt med røntgen thorax. Lymfeknuter må være > 15 mm i kort akse når de måles med CT eller MR.

• Tidligere terapi: Det er ingen øvre grense for tidligere terapier, men pasienter må ha hatt ett tidligere kjemoterapeutisk regime for behandling av endometriekarsinom. Innledende behandling kan omfatte kjemoterapi, kjemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedlikeholdsbehandling. Videre vil pasienter som kun har fått kjemoterapi med immunterapi i adjuvant setting være kvalifisert for studien.

  --Forutgående hormonbehandling er tillatt (ingen utvaskingsperiode er nødvendig etter hormonbehandling).

• Deltakerne må ha mottatt immunterapi rettet mot PD-1/PD-L1-veien enten i adjuvant-, førstelinje- eller tilbakevendende setting.
• Alder ≥18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av kombinasjonen avelumab og M1774 hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus 0, 1 eller 2 (referansevedlegg A for ECOG-ytelsesstatuskriterier).
• Tilgjengelighet av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk av kreftvev ELLER 15 ufargede 5-mikrons lysbilder fra den opprinnelige operasjonen eller biopsien eller fra en biopsi av tilbakevendende sykdom.

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (uten erytropoietin eller røde blodlegemer i løpet av de siste 14 dagene)
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN) ved dokumentert Gilberts syndrom er total bilirubin ≤3 x ULN tillatt
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min som estimert med Cockcroft-Gault-formelen eller institusjonell standardmetode ELLER
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 60 ml/min ved målt 24-timers urinsamling

• Effekten av avelumab og M1774 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi disse midlene er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 30 dager etter siste administrering av avelumabbehandling og minst 6 måneder etter siste M1774-behandlingsadministrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

  --Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering eller salpingektomi, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi) eller postmenopausal (definert som ≥ 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsaken)

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien.
• Deltakere hvis uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling ikke har kommet seg til ≤ grad 1, med mindre toksisitet ikke utgjør en sikkerhetsrisiko og/eller er stabil på støttende terapi etter etterforskerens mening (f.eks. alopecia, sensorisk nevropati ≤ grad 2 osv.)
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med klinisk kontrollerte hjernemetastaser, som er definert som individer med metastaser i sentralnervesystemet som har blitt behandlet for, er asymptomatiske og har seponert kortikosteroider i > 14 dager eller er på en stabil eller synkende steroiddose (for behandling av hjernemetastaser) ) kan bli påmeldt. Deltakere med meningeal karsinomatose er ekskludert.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor avelumab eller M1774 eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (≥ grad 3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)

• Aktiv og/eller ukontrollert infeksjon. Følgende unntak gjelder:

  • Deltakere med HIV-infeksjon er kvalifisert hvis de er på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder, forutsatt at det ikke er noen forventet legemiddelinteraksjon
  • Deltakere med tegn på kronisk HBV-infeksjon er kvalifisert hvis HBV-virusmengden ikke kan påvises ved suppressiv terapi (hvis indisert), og hvis de har ALAT, ASAT og totale bilirubinnivåer < ULN, og forutsatt at det ikke er noen forventet interaksjon mellom legemidler og legemidler.
• Deltakere med en historie med HCV-infeksjon er kvalifisert hvis de har blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde, og hvis de har ALAT-, ASAT- og totale bilirubinnivåer < ULN.
• Deltakere som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før innmelding med følgende unntak fra dette eksklusjonskriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Historie om tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Alvorlige gastrointestinale tilstander som kliniske eller radiologiske tegn på tarmobstruksjon innen 4 uker før studiestart, ukontrollert diaré de siste 4 ukene før registrering, eller historie med inflammatorisk tarmsykdom.
• Deltakere med psykiatriske tilstander (inkludert aktive eller nylige [i løpet av det siste året] selvmordstanker om atferd)/sosiale situasjoner som, etter utrederens vurdering, ville gjøre deltakeren uegnet for studiestart.
• Deltakere med ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class III), ukontrollert hjertearytmi, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt eller koronar revaskulariseringsprosedyre, cerebral vaskulær hendelse, forbigående iskemisk angrep, eller annen betydelig vaskulær sykdom innen 180 dager etter studieintervensjonsstart.
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år eller hvis de av etterforskeren anses å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Alle andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander (for eksempel immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert astma, immunpneumonitt eller lungefibrose) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon etter oppfatning av etterforsker og ville gjøre deltakeren upassende for å delta i studien.
• Vaksinasjon innen 4 uker etter behandlingsstart og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner.
• Pasienter kan ikke bruke naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler" mens de deltar i denne studien. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4- eller CYP1A2-enzymer, protonpumpehemmere eller andre forbudte samtidige medisiner innen 7 dager før behandlingsstart er ikke kvalifisert. Eksempler er gitt i vedlegg B. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi avelumab og M1774 er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ett av midlene. Kvinner bør ikke amme under studien og i minst 1 måned etter siste behandlingsadministrering.
• Kalkulert QTc-gjennomsnitt (ved bruk av Fridericia-korreksjonsberegningen) på > 470 msek som ikke løser seg med korrigering av elektrolyttavvik.