一项针对复制修复缺陷 (RRD) 高级别胶质瘤 (HGG) 儿童、青少年和青年 (CAYA) 患者进行前期适应性免疫治疗方法的初步研究

纳入标准：

• 3.1.1 年龄：签署知情同意书/同意书时患者年龄必须≥12个月且≤25岁。

3.1.2 诊断：患者必须有胶质母细胞瘤的组织学确诊。

3.1.3 RRD 的证明：通过肿瘤免疫组织化学显示错配修复基因表达（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的功能丧失，或基于先前的种系测试确认先天性错配修复缺陷（CMMRD）或林奇综合征。 在本地完成。 结果必须在上次手术后四个星期内提供。

3.1.4 肿瘤组织标本：提供肿瘤组织标本进行分子分析，包括 TMB 分析。 任何肿瘤测序数据（如果在入组时可用）都将记录错配修复和聚合酶校对基因中的相关致病变异，以建议 RRD。 如果适用，还需要研究期间复发/进展时的样本。

3.1.5 有利的免疫标志物：PD1 和 CD8 阳性率高，如实验室手册中详述。 在本地完成。 结果必须在上次手术后 4 周内提供。

3.1.6 手术和疾病状态：患者应接受手术后扫描证实的大体全切除（GTR）/近全切除（NTR）。 如果在第二次手术之前未进行肿瘤定向全身治疗或放射治疗，则允许患者进行二次手术以实现 NTR/GTR。 患者应能够在上次手术后 4 周内开始治疗。

3.1.7 允许的既往治疗： 3.1.7.1 患者必须已从所有既往抗癌治疗的急性毒性作用中恢复（脱发和淋巴细胞减少症除外）。 允许先前使用纳武单抗和/或其他抗 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗其他既往肿瘤（高级别胶质瘤除外）。

3.1.7.2

既往治疗：对于高级别胶质瘤，除手术外不允许进行任何既往治疗。 如果患者之前曾诊断并治疗过另一种肿瘤（高级别胶质瘤除外），则患者必须完成该治疗并且没有活动性疾病才能参加本试验。以下时间段适用于其他肿瘤的先前治疗:

• 细胞毒性化疗：从最后一剂细胞毒性或骨髓抑制化疗开始方案治疗前至少 21 天；如果先前使用亚硝基脲（例如洛莫司汀、CCNU），则至少 42 天。
• 造血生长因子：从最后一剂短效生长因子开始方案治疗前至少 7 天；长效至少14天。
• 未知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：从最后一剂开始，至少在方案治疗开始前 7 天。
• 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：从最后一剂起开始方案治疗前至少 21 天。
• 抗体：在开始方案治疗前至少 21 天，从最后一次剂量开始，与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到≤1 级。

• 放射治疗：在局部放射治疗开始方案治疗前至少 14 天；全身照射 (TBI)、颅脊髓放射治疗或放疗后至少 150 天

  ≥50%的骨盆；至少 42 天接受其他大量骨髓辐射。

• 放射性药物治疗（例如 131I-MIBG）：在开始全身性放射性药物治疗的方案治疗之前至少 42 天。
• 自体干细胞输注，包括加强输注：在开始方案治疗前至少 42 天。
• 细胞治疗：任何类型的细胞治疗开始方案治疗前至少 42 天。

3.1.8 表现状态：如果≤16岁，兰斯基比赛分数≥50；如果 >16 岁，卡诺夫斯基表现量表≥50。 请参阅附录 A。因瘫痪而无法行走但使用轮椅的患者将被视为能够走动，以便评估表现得分。

3.1.9 器官功能：3.1.9.1

充足的骨髓功能定义为：

• 外周绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥750/mm3 (0.75x109/L)
• 血小板计数≥75,000/mm3 (75x109/L)，与输血无关，定义为在开始方案治疗前至少 7 天未接受血小板输注 3.1.9.2

充足的肾功能定义为：

-肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥60 mL/min/1.73 平方米；或基于年龄/性别的血清肌酐 3.1.9.3

足够的肝功能定义为：

• 胆红素（结合胆红素和非结合胆红素之和）≤1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
• ALT (SGPT) ≤135 U/L（即 3 x ULN）。 就本研究而言，ALT (SGPT) 的 ULN 为 45 U/L 3.1.9.4

足够的肺功能定义为：

-无休息时呼吸困难的证据，无因肺功能不全导致的运动不耐受，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度≥92% 3.1.9.5

充足的心功能定义为：

• 无充血性心力衰竭病史、既往未接触过心脏毒性药物且未接受心脏放射治疗的患者，没有心力衰竭的体征或症状；或者
• 3.1.9.6 超声心动图显示缩短分数≥27%或射血分数≥50%

充足的胰腺功能定义为：

-筛选时血清脂肪酶≤ULN 3.1.9.7

病毒感染：

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)：在开始方案治疗前 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量不可检测的感染患者符合资格。
• 乙型肝炎病毒 (HBV)：有慢性感染证据且病毒载量不可检测的患者符合资格。 如果有需要，可以进行抑制治疗。
• 丙型肝炎病毒 (HCV)：目前正在接受治疗且病毒载量无法检测到的感染患者符合资格。 有感染史的患者必须已接受治疗并治愈。

注意：入组前不需要对 HBV、HCV 或 HIV 状况进行常规筛查。

3.1.9.8 知情同意：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须有能力理解并愿意签署、提供指纹（例如，对于文盲患者）或使用授权的方法正式记录符合当地 IRB/IEC 要求和现行法规的知情同意）。 在适当的情况下，将根据当地法规获得同意。

排除标准：

• 3.2.1

伴随药物：

• 皮质类固醇：在开始方案治疗前 7 天内需要全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗的患者不符合资格。
• 开始方案治疗后，如果用于治疗毒性、肿瘤突发或假性进展，则允许全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗，并且可以逐渐减少。 在大多数情况下，必须坚持方案治疗，直至剂量逐渐减少至 10 毫克/天泼尼松或同等剂量。 在恢复治疗之前必须咨询方案首席研究员。
• 允许使用最多 5 毫克/天泼尼松或同等剂量的生理性皮质类固醇。
• 允许局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇。
• 接受类固醇治疗的中枢神经系统肿瘤患者必须能够在开始方案治疗前至少 7 天停止使用类固醇。
• 抗癌药物：目前正在接受其他抗癌药物的患者不符合资格。
• 其他研究药物：当前正在接受或在开始方案治疗前 14 天内接受过任何其他研究药物的患者不符合资格。

3.2.2

CNS 肿瘤块：具有以下任何影像学特征的 CNS 肿瘤患者不符合资格：

• 有任何证据表明有钩疝或占位效应导致严重中线移位的肿瘤
• 当地研究者认为，初次手术或复查手术后出现明显占位效应的肿瘤。

3.2.3 不受控制的并发疾病：患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、不稳定心绞痛、心律失常或可能导致限制遵守学习要求不符合资格。

3.2.4 怀孕和/或母乳喂养：研究药物可能具有致畸或堕胎作用。 有生育潜力的女性必须在开始方案治疗前 72 小时内进行血清妊娠试验阴性。 在参与研究期间，应根据当地标准和指南进行额外的妊娠测试（血清或尿液）。

具有生育潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在进入研究之前、治疗期间使用有效的避孕方法（激素或屏障节育方法；禁欲），具体如下：

●接受nivolumab治疗的女性必须在最后一次服用nivolumab后5个月内继续采取有效的避孕方法。

如果女性患者在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知研究者。

由于母亲接受研究药物治疗继发于哺乳期婴儿的 AE 风险未知，但存在潜在风险，如果母亲接受研究治疗，则必须停止母乳喂养。

注：具有生育潜力的女性被定义为那些已经过了初潮且未进行绝育手术（即双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或完全子宫切除术）的女性。

3.2.5 自身免疫性疾病：有自身免疫性疾病病史（例如自身免疫性甲状腺疾病或炎症性肠病）且在开始方案治疗前2年内需要全身治疗的患者不符合资格。

• 在没有诊断出自身免疫性疾病的情况下，无症状实验室异常（例如 ANA、类风湿因子、甲状腺检查改变）不会导致患者不符合资格。
• 不排除患有哮喘、过敏性鼻炎或特应性皮炎等特应性相关病症的患者。
• 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。

3.2.6 间质性肺疾病：有间质性肺疾病或肺炎病史的患者不符合资格。

3.2.7 移植：既往接受过实体器官移植或同种异体干细胞移植的患者不符合资格。

3.2.8 对研究药物的不良反应：既往有 4 级危及生命的反应或研究者认为无法再用纳武单抗和/或其他 PD-1/PD-L1 抗体进行再治疗的其他不良反应的患者不符合资格。

3.2.9 合规性：研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。

3.2.10 治疗开始：患者无法在入组日期后 14 天内或手术后 4 周内（以较早者为准）开始研究方案治疗。

3.3 领域 2 的具体标准 3.3.1 从领域 1 进入领域 2 对于已入组研究的患者，在进入领域 2 之前特别适用以下排除标准。

3.3.1.1 具体排除标准

• 手术：在域 1 复发/进展时无法进行手术/活检的患者将停止研究。

• CNS 肿瘤块：患有 CNS 肿瘤的患者，在域 1 进展/复发时，在术后/活检成像中具有以下任何特征的患者不符合资格：

  • 肿瘤最长尺寸 >= 5cm。
  • 有任何证据表明有钩疝或占位效应导致严重中线移位的肿瘤
  • 当地研究者认为肿瘤显示出显着的占位效应