Pilotní studie zkoumající přímý přístup adaptivní imunoterapie u dětí, dospívajících a mladých dospělých (CAYA) pacientů s gliomy vysokého stupně (HGG) s nedostatkem replikace a opravy (RRD)

Kritéria pro zařazení:

• 3.1.1 Věk: V době podpisu informovaného souhlasu/souhlasu musí být pacientům ≥12 měsíců a ≤25 let.

3.1.2 Diagnóza: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu glioblastomu.

3.1.3 Důkaz RRD: Nádorovou imunohistochemií ukazující funkční ztrátu exprese genu pro opravu mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) nebo na základě předchozího zárodečného testování potvrzujícího vrozenou nedostatečnost opravy neshody (CMMRD) nebo Lynchův syndrom. Provádí se lokálně. Výsledky musí být k dispozici do čtyř týdnů od poslední operace.

3.1.4 Vzorek nádorové tkáně: Poskytněte vzorek nádorové tkáně pro molekulární profilování, včetně analýzy TMB. Jakékoli údaje o sekvenování nádorů, pokud jsou k dispozici v době zařazení, budou zaznamenány pro relevantní patogenní varianty v genech pro opravu mismatch a polymerázovou korekturu, aby bylo možné naznačit RRD. Je-li to možné, požaduje se také vzorek z doby relapsu/progrese během studie.

3.1.5 Příznivé imunitní markery: Vysoká pozitivita PD1 a CD8, jak je podrobně popsáno v laboratorní příručce. Provádí se lokálně. Výsledky musí být k dispozici do 4 týdnů od poslední operace.

3.1.6 Chirurgický stav a stav onemocnění: Pacienti by měli mít hrubou totální resekci (GTR) / téměř totální resekci (NTR), jak bylo potvrzeno pooperačním skenem. Pacientům je umožněna operace druhého pohledu k dosažení NTR/GTR za předpokladu, že před touto druhou operací nebyla podána žádná tumorem řízená systémová nebo radiační terapie. Pacienti by měli být schopni zahájit léčbu do 4 týdnů od poslední operace.

3.1.7 Přípustná předchozí terapie: 3.1.7.1 Pacienti se musí zotavit z akutních toxických účinků všech předchozích protirakovinných terapií (s výjimkou alopecie a lymfopenie). Předchozí léčba nivolumabem a/nebo jinými anti-PD-1/PD-L1 inhibitory pro jiné předchozí nádory (jiné než gliom vysokého stupně) bude povolena.

3.1.7.2

Předchozí terapie: Pro gliom vysokého stupně nebude povolena žádná předchozí terapie kromě chirurgického zákroku. Pokud byl pacient dříve diagnostikován a léčen pro jiný nádor (jiný než gliom vysokého stupně), pacienti musí tuto léčbu dokončit a nemají žádné aktivní onemocnění, aby mohli být zařazeni do této studie Následující časová období platí pro předchozí léčbu jiných nádorů :

• Cytotoxická chemoterapie: Nejméně 21 dní před zahájením protokolární terapie od poslední dávky cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie; alespoň 42 dnů, pokud byla dříve podávána nitrosomočovina (jako je lomustin, CCNU).
• Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 7 dní před zahájením protokolární terapie od poslední dávky krátkodobě působícího růstového faktoru; minimálně 14 dní pro dlouhodobě působící.
• Protinádorová léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní: Nejméně 7 dní před zahájením protokolární terapie od poslední dávky.
• Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): Nejméně 21 dní před zahájením protokolární terapie od poslední dávky.
• Protilátky: Nejméně 21 dní před zahájením protokolární terapie od poslední dávky a toxicity související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnoveny na stupeň ≤1.

• Radioterapie: Nejméně 14 dní před zahájením protokolární terapie z lokální radioterapie; alespoň 150 dní od celkového ozáření těla (TBI), kraniospinální radioterapie nebo ozařování

  ≥50 % pánve; alespoň 42 dnů od jiného podstatného záření kostní dřeně.

• Radiofarmaceutická terapie (např. 131I-MIBG): Nejméně 42 dní před zahájením protokolární terapie ze systémově podávané radiofarmaceutické terapie.
• Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: Nejméně 42 dní před zahájením protokolární terapie.
• Buněčná terapie: Nejméně 42 dní před zahájením protokolární terapie z jakéhokoli typu buněčné terapie.

3.1.8 Stav výkonnosti: Lansky play skóre ≥50, pokud je ≤16 let; Karnofského stupnice výkonnosti ≥50, pokud je >16 let. Viz Příloha A. Pacienti neschopní chůze v důsledku ochrnutí, ale používající invalidní vozík, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

3.1.9 Funkce orgánu: 3.1.9.1

Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

• periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/l)
• počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 (75x109/l), nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zahájením protokolární terapie 3.1.9.2

Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

-clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥60 ml/min/1,73 m2; NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví 3.1.9.3

Přiměřená funkce jater definovaná jako:

• bilirubin (součet konjugovaného a nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (tj. 3 x ULN). Pro účely této studie je ULN pro ALT (SGPT) 45 U/L 3.1.9.4

Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

– bez známek dušnosti v klidu, bez nesnášenlivosti cvičení v důsledku plicní insuficience a pulzní oxymetrie ≥ 92 % při dýchání vzduchu v místnosti 3.1.9.5

Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

• žádné známky nebo příznaky srdečního selhání u pacienta, který nemá v anamnéze městnavé srdeční selhání, nebyl dříve vystaven kardiotoxickým lékům a nemá žádnou radioterapii srdce; NEBO
• zkrácení frakce ≥27 % nebo ejekční frakce ≥50 % podle echokardiogramu 3.1.9.6

Přiměřená funkce slinivky břišní definovaná jako:

-sérová lipáza ≤ ULN při screeningu 3.1.9.7

Virová infekce:

• Virus lidské imunodeficience (HIV): Způsobilí jsou infikovaní pacienti s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců před zahájením protokolární terapie.
• Virus hepatitidy B (HBV): Vhodné jsou pacienti s prokázanou chronickou infekcí s nedetekovatelnou virovou zátěží. Supresivní terapie, je-li indikována, je povolena.
• Virus hepatitidy C (HCV): Infikovaní pacienti, kteří jsou v současné době léčeni s nedetekovatelnou virovou zátěží, jsou způsobilí. Pacienti s infekcí v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni.

Poznámka: Rutinní screening stavu HBV, HCV nebo HIV před zařazením není vyžadován.

3.1.9.8 Informovaný souhlas: Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonně zmocnění zástupci musí mít schopnost porozumět a být ochotni se podepsat, poskytnout otisk palce (např. u negramotných pacientů) nebo použít autorizovanou metodu k řádnému zdokumentování informovaný souhlas v souladu s místními požadavky IRB/IEC a platnými předpisy). V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

• 3.2.1

Doprovodné léky:

• Kortikosteroidy: Pacienti vyžadující systémové kortikosteroidy nebo jiné formy imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením protokolární terapie nejsou vhodní.
• Po zahájení protokolární terapie jsou povoleny systémové kortikosteroidy nebo jiné formy imunosupresivní terapie, pokud jsou podávány k léčbě toxicity, vzplanutí tumoru nebo pseudoprogrese a lze je snižovat. Ve většině případů musí být protokolární terapie zachována, dokud se dávka nesníží na 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent. Před obnovením léčby je nutné konzultovat hlavního zkoušejícího protokolu.
• Jsou povoleny fyziologické kortikosteroidy až do 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
• Jsou povoleny topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy.
• Pacienti s nádory CNS, kteří dostávají steroidy, musí mít možnost je vysadit alespoň 7 dní před zahájením protokolární terapie.
• Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.
• Jiná hodnocená činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají nebo dostávali jakoukoli jinou hodnocenou látku během 14 dnů před zahájením protokolární terapie, nejsou způsobilí.

3.2.2

Hromadný nádor CNS: Pacienti s nádory CNS s některou z následujících charakteristik při zobrazení nejsou způsobilí:

• Nádor s jakýmikoli známkami uncal herniace nebo hromadného efektu vedoucí k závažnému posunu střední čáry
• Nádor, který podle názoru místního vyšetřovatele vykazuje významný hromadný efekt po počáteční operaci nebo po operaci druhého pohledu.

3.2.3 Nekontrolované interkurentní onemocnění: Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by mohly limitní soulad s požadavky studia nejsou způsobilé.

3.2.4 Těhotné a/nebo kojící: Studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením protokolární terapie. Během účasti ve studii by měly být provedeny další těhotenské testy (sérum nebo moč) v souladu s místními standardy a směrnicemi.

Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud před vstupem do studie, po dobu trvání léčby, nesouhlasili s používáním účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) a následovně:

●Ženy užívající nivolumab musí pokračovat v účinné metodě antikoncepce po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.

Pokud pacientka otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat zkoušejícího.

Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku AE u kojených dětí v důsledku léčby matky zkoumanými látkami, musí být kojení přerušeno, pokud je matka ve studii léčena.

Poznámka: Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako ženy, které jsou po začátku menarché a nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie).

3.2.5 Autoimunitní onemocnění: Pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění (jako je autoimunitní onemocnění štítné žlázy nebo zánětlivé onemocnění střev), které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením protokolární terapie, nejsou vhodní.

• Asymptomatické laboratorní abnormality (např. ANA, revmatoidní faktor, změněné studie štítné žlázy) neučiní pacienta nezpůsobilým, pokud není diagnostikována autoimunitní porucha.
• Nejsou vyloučeni pacienti se stavy souvisejícími s atopií, jako je astma, alergická rýma nebo atopická dermatitida.
• Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

3.2.6 Intersticiální plicní onemocnění: Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou v anamnéze nejsou způsobilí.

3.2.7 Transplantace: Pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci pevných orgánů nebo transplantaci alogenních kmenových buněk, nejsou způsobilí.

3.2.8 Nežádoucí reakce na studijní látku (látky): Pacienti s předchozí život ohrožující reakcí 4. stupně nebo jinou nežádoucí reakcí, která by podle názoru zkoušejícího zabránila opětovné léčbě nivolumabem a/nebo jinými protilátkami PD-1/PD-L1, nejsou způsobilí. .

3.2.9 Soulad: Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.

3.2.10 Zahájení léčby: Pacienti, kteří nemohou zahájit léčbu protokolem studie do 14 dnů od data zařazení nebo do 4 týdnů od operace (podle toho, co nastane dříve).

3.3 Specifická kritéria pro doménu 2 3.3.1 Postup z domény 1 do domény 2 Pro pacienty, kteří již byli zařazeni do studie, se před přechodem do domény 2 konkrétně použijí následující vylučovací kritéria.

3.3.1.1 Specifická kritéria vyloučení

• Chirurgie: Pacient, který nemůže podstoupit operaci/biopsii při recidivě/progresi na doméně 1, bude ze studie vyřazen.

• Hromadný nádor CNS: Pacienti s nádory CNS s některou z následujících charakteristik při zobrazování po operaci/biopsii při progresi/recidivě v doméně 1 nejsou způsobilí:

  • Nádor >= 5 cm v nejdelší dimenzi.
  • Nádor s jakýmikoli známkami uncal herniace nebo hromadného efektu vedoucí k závažnému posunu střední čáry
  • Nádor, který podle názoru místního vyšetřovatele vykazuje významný hromadný efekt