En pilotstudie som undersøker forhåndstilnærming til adaptiv immunterapi hos barn, ungdom og unge voksne (CAYA) pasienter med replikasjonsreparasjonsmangel (RRD) høygradige gliomer (HGG)

Inklusjonskriterier:

• 3.1.1 Alder: Pasienter må være ≥12 måneder og ≤25 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke/samtykke.

3.1.2 Diagnose: Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose glioblastom.

3.1.3 Bevis for RRD: Ved tumorimmunhistokjemi som viser funksjonelt tap av mismatch reparasjonsgenekspresjon (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), eller basert på tidligere kimlinjetesting som bekrefter medfødt mismatch reparasjonsmangel (CMMRD) eller Lynch syndrom. Skal gjøres lokalt. Resultatene må foreligge innen fire uker etter siste operasjon.

3.1.4 Tumorvevsprøve: Gi en tumorvevsprøve for molekylær profilering, inkludert TMB-analyse. Eventuelle tumorsekvenseringsdata hvis tilgjengelige på registreringstidspunktet vil bli registrert for relevante patogene varianter i genene for mismatch reparasjon og polymerase-korrekturlesing for å foreslå RRD. En prøve fra tidspunktet for tilbakefall/progresjon under studien er også nødvendig, når det er aktuelt.

3.1.5 Gunstige immunmarkører: Høy PD1- og CD8-positivitet som beskrevet i laboratoriehåndboken. Skal gjøres lokalt. Resultatene må foreligge innen 4 uker etter siste operasjon.

3.1.6 Kirurgisk og sykdomsstatus: Pasienter bør ha hatt total reseksjon (GTR)/Nær total reseksjon (NTR) som bekreftet av skanningen etter operasjonen. Pasienter tillates en ny kirurgi for å oppnå NTR/GTR forutsatt at ingen tumorrettet systemisk eller strålebehandling har blitt administrert før denne andre operasjonen. Pasienter bør kunne starte behandlingen innen 4 uker etter siste operasjon.

3.1.7 Tillatt tidligere terapi: 3.1.7.1 Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av alle tidligere kreftbehandlinger (med unntak av alopecia og lymfopeni). Tidligere behandling med nivolumab og/eller andre anti-PD-1/PD-L1-hemmere for andre tidligere svulster (annet enn høygradig gliom) vil være tillatt.

3.1.7.2

Tidligere terapi: Ingen tidligere behandling unntatt kirurgi vil være tillatt for høygradig gliom. Hvis pasienten tidligere ble diagnostisert og behandlet for en annen svulst (annet enn høygradig gliom), må pasientene ha fullført den behandlingen og ikke ha noen aktiv sykdom for å bli registrert i denne studien. Følgende tidsperioder gjelder for tidligere behandling for andre svulster :

• Cytotoksisk kjemoterapi: Minst 21 dager før oppstart av protokollbehandling fra siste dose cytotoksisk eller myelosuppressiv kjemoterapi; minst 42 dager hvis tidligere nitrosourea (som lomustine, CCNU).
• Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 7 dager før oppstart av protokollbehandling fra siste dose korttidsvirkende vekstfaktor; minst 14 dager for langtidsvirkende.
• Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive: Minst 7 dager før oppstart av protokollbehandling fra siste dose.
• Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): Minst 21 dager før oppstart av protokollbehandling fra siste dose.
• Antistoffer: Minst 21 dager før oppstart av protokollbehandling fra siste dose og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad ≤1.

• Strålebehandling: Minst 14 dager før oppstart av protokollbehandling fra lokal strålebehandling; minst 150 dager fra total kroppsbestråling (TBI), kraniospinal strålebehandling eller stråling til

  ≥50 % av bekkenet; minst 42 dager fra annen betydelig benmargsstråling.

• Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. 131I-MIBG): Minst 42 dager før oppstart av protokollbehandling fra systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi.
• Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: Minst 42 dager før oppstart av protokollbehandling.
• Cellulær terapi: Minst 42 dager før oppstart av protokollbehandling fra alle typer cellulær terapi.

3.1.8 Prestasjonsstatus: Lansky-spillscore ≥50 hvis ≤16 år gammel; Karnofsky ytelsesskala ≥50 hvis >16 år. Se vedlegg A. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som bruker rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

3.1.9 Organfunksjon: 3.1.9.1

Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

• perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• blodplatetall ≥75 000/mm3 (75x109/L), transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner minst 7 dager før oppstart av protokollbehandling 3.1.9.2

Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

-kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60 ml/min/1,73 m2; ELLER serumkreatinin basert på alder/kjønn 3.1.9.3

Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

• bilirubin (summen av konjugert og ukonjugert) ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) for alder
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (dvs. 3 x ULN). For formålet med denne studien er ULN for ALT (SGPT) 45 U/L 3.1.9.4

Tilstrekkelig lungefunksjon definert som:

-ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse på grunn av pulmonal insuffisiens og pulsoksymetri ≥92 % mens du puster romluft 3.1.9.5

Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

• ingen tegn eller symptomer på hjertesvikt hos en pasient som ikke har noen historie med kongestiv hjertesvikt, ingen tidligere eksponering for kardiotoksiske legemidler og ingen strålebehandling til hjertet; ELLER
• forkortingsfraksjon på ≥27 % eller ejeksjonsfraksjon på ≥50 % ved ekkokardiogram 3.1.9.6

Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon definert som:

-serumlipase ≤ ULN ved screening 3.1.9.7

Virusinfeksjon:

• Humant immunsviktvirus (HIV): Infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder før oppstart av protokollbehandling er kvalifisert.
• Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med tegn på kronisk infeksjon med upåviselig viral belastning er kvalifisert. Undertrykkende terapi, hvis indisert, er tillatt.
• Hepatitt C-virus (HCV): Infiserte pasienter som for tiden er i behandling med uoppdagbar virusmengde er kvalifisert. Pasienter med infeksjonshistorie må ha blitt behandlet og helbredet.

Merk: Rutinemessig screening for HBV-, HCV- eller HIV-status før påmelding er ikke nødvendig.

3.1.9.8 Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må ha evnen til å forstå og være villige til å signere, gi et tommelfingeravtrykk (f.eks. for analfabeter) eller bruke en autorisert metode for å dokumentere informert samtykke i tråd med lokale IRB/IEC-krav og gjeldende forskrifter). Samtykke, der det er aktuelt, vil bli innhentet i henhold til lokale forskrifter.

Ekskluderingskriterier:

• 3.2.1

Samtidig medisinering:

• Kortikosteroider: Pasienter som trenger systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før oppstart av protokollbehandling er ikke kvalifisert.
• Etter oppstart av protokollbehandling er systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi tillatt hvis de administreres for behandling av toksisitet, tumoroppblussing eller pseudo-progresjon og kan trappes ned. I de fleste tilfeller må protokollbehandlingen holdes til dosen trappes ned til 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Protokollsjefen må konsulteres før behandlingen gjenopptas.
• Fysiologiske kortikosteroider opp til 5 mg/dag prednison eller tilsvarende er tillatt.
• Aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Pasienter med CNS-svulster som får steroider må kunne seponere disse minst 7 dager før oppstart av protokollbehandling.
• Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
• Andre undersøkelsesmidler: Pasienter som for øyeblikket mottar eller har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 14 dager før oppstart av protokollbehandling er ikke kvalifisert.

3.2.2

CNS Tumor Bulk: Pasienter med CNS-svulster med noen av følgende egenskaper ved bildebehandling er ikke kvalifisert:

• Tumor med tegn på ukal herniering eller masseeffekt som fører til alvorlig midtlinjeforskyvning
• Svulst som etter den lokale etterforskerens oppfatning viser betydelig masseeffekt etter innledende operasjon eller etter sekundæroperasjon.

3.2.3 Ukontrollert interkurrent sykdom: Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav er ikke kvalifisert.

3.2.4 Gravid og/eller ammende: Studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Kvinner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av protokollbehandling. Ytterligere graviditetstester (serum eller urin) bør innhentes under studiedeltakelsen i henhold til lokale standarder og retningslinjer.

Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket i å bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, under behandlingens varighet, og som følger:

●Kvinner som får nivolumab må fortsette en effektiv prevensjonsmetode i en periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab.

Skulle en kvinnelig pasient bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere utforskeren umiddelbart.

På grunn av den ukjente, men potensielle risikoen for bivirkning hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, må amming avbrytes hvis mor behandles under studien.

Merk: Kvinner med reproduksjonspotensial er definert som de som er forbi begynnelsen av menarken og ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi).

3.2.5 Autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med autoimmun sykdom (som autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom eller inflammatorisk tarmsykdom) som har krevd systemisk behandling innen 2 år før oppstart av protokollbehandling er ikke kvalifisert.

• Asymptomatiske laboratorieavvik (f.eks. ANA, revmatoid faktor, endrede skjoldbruskkjertelstudier) vil ikke gjøre en pasient uegnet i fravær av en diagnose av en autoimmun lidelse.
• Pasienter med atopi-relaterte tilstander som astma, allergisk rhinitt eller atopisk dermatitt er ikke ekskludert.
• Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi) anses ikke som en form for systemisk behandling.

3.2.6 Interstitiell lungesykdom: Pasienter med historie med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt er ikke kvalifisert.

3.2.7 Transplantasjon: Pasienter som har mottatt tidligere solid organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon er ikke kvalifisert.

3.2.8 Bivirkning på studiemiddel(er): Pasienter med tidligere grad 4 livstruende reaksjon eller annen bivirkning som etter utrederens oppfatning vil utelukke ny behandling med nivolumab og/eller andre PD-1/PD-L1-antistoffer er ikke kvalifiserte .

3.2.9 Samsvar: Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.

3.2.10 Behandlingsstart: Pasienter som ikke kan starte studieprotokollbehandling innen 14 dager fra registreringsdatoen eller innen 4 uker etter operasjonen (avhengig av hva som er tidligere).

3.3 Spesifikke kriterier for domene 2 3.3.1 Gå fra domene 1 til domene 2 For pasienter som allerede er registrert i studien, gjelder følgende eksklusjonskriterier spesifikt før man går videre til domene 2.

3.3.1.1 Spesifikke eksklusjonskriterier

• Kirurgi: Pasient som ikke kan få operasjon/biopsi ved tilbakefall/progresjon på domene 1 vil bli avbrutt fra studien.

• CNS Tumor Bulk: Pasienter med CNS-svulster med noen av følgende karakteristika på bildediagnostikk etter kirurgi/biopsi ved progresjon/residiv på domene 1 er ikke kvalifisert:

  • Tumor >= 5 cm i lengste dimensjon.
  • Tumor med tegn på ukal herniering eller masseeffekt som fører til alvorlig midtlinjeforskyvning
  • Tumor som etter den lokale etterforskerens mening viser betydelig masseeffekt