Eine Pilotstudie zur Untersuchung des Ansatzes der adaptiven Immuntherapie im Vorfeld bei Patienten mit Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (CAYA) mit hochgradigen Gliomen (HGG) mit Replikationsreparaturdefizienz (RRD)

Einschlusskriterien:

• 3.1.1 Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 12 Monate und ≤ 25 Jahre alt sein.

3.1.2 Diagnose: Bei den Patienten muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines Glioblastoms vorliegen.

3.1.3 Nachweis von RRD: Durch Tumorimmunhistochemie, die einen funktionellen Verlust der Mismatch-Repair-Genexpression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) zeigt, oder basierend auf früheren Keimbahntests, die einen angeborenen Mismatch-Repair-Defizienz (CMMRD) oder ein Lynch-Syndrom bestätigen. Vor Ort durchzuführen. Die Ergebnisse müssen innerhalb von vier Wochen nach der letzten Operation vorliegen.

3.1.4 Tumorgewebeprobe: Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe für die molekulare Profilierung, einschließlich TMB-Analyse. Alle Tumorsequenzierungsdaten, sofern zum Zeitpunkt der Registrierung verfügbar, werden für relevante pathogene Varianten in den Genen zur Fehlpaarungsreparatur und zum Polymerase-Korrekturlesen aufgezeichnet, um eine RRD vorzuschlagen. Gegebenenfalls ist auch eine Probe aus dem Zeitpunkt des Rückfalls/der Progression während der Studie erforderlich.

3.1.5 Günstige Immunmarker: Hohe PD1- und CD8-Positivität, wie im Laborhandbuch beschrieben. Vor Ort durchzuführen. Die Ergebnisse müssen innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Operation vorliegen.

3.1.6 Operations- und Krankheitsstatus: Bei den Patienten sollte eine Brutto-Total-Resektion (GTR)/Nahezu-Total-Resektion (NTR) vorliegen, wie durch den postoperativen Scan bestätigt. Den Patienten ist eine zweite Operation zur Erzielung einer NTR/GTR gestattet, sofern vor dieser zweiten Operation keine tumorgerichtete systemische Therapie oder Strahlentherapie verabreicht wurde. Patienten sollten innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Operation mit der Therapie beginnen können.

3.1.7 Zulässige vorherige Therapie: 3.1.7.1 Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie und Lymphopenie). Eine vorherige Behandlung mit Nivolumab und/oder anderen Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei anderen früheren Tumoren (außer hochgradigen Gliomen) ist zulässig.

3.1.7.2

Vorherige Therapie: Bei hochgradigem Gliom ist außer einer Operation keine vorherige Therapie zulässig. Wenn bei dem Patienten zuvor ein anderer Tumor diagnostiziert und behandelt wurde (außer einem hochgradigen Gliom), müssen die Patienten diese Behandlung abgeschlossen haben und keine aktive Krankheit haben, um an dieser Studie teilnehmen zu können. Die folgenden Zeiträume gelten für die vorherige Therapie anderer Tumoren :

• Zytotoxische Chemotherapie: Mindestens 21 Tage vor Beginn der Protokolltherapie ab der letzten Dosis der zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie; mindestens 42 Tage, wenn zuvor Nitrosoharnstoff (z. B. Lomustin, CCNU) verabreicht wurde.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie ab der letzten Dosis des kurzwirksamen Wachstumsfaktors; bei Langzeitwirkung mindestens 14 Tage.
• Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken: Mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie ab der letzten Dosis.
• Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): Mindestens 21 Tage vor Beginn der Protokolltherapie ab der letzten Dosis.
• Antikörper: Mindestens 21 Tage vor Beginn der Protokolltherapie ab der letzten Dosis und der Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss der Grad ≤ 1 erreicht sein.

• Strahlentherapie: Mindestens 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie durch lokale Strahlentherapie; mindestens 150 Tage nach Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler Strahlentherapie oder Bestrahlung

  ≥50 % des Beckens; mindestens 42 Tage vor einer anderen erheblichen Knochenmarksbestrahlung.

• Radiopharmazeutische Therapie (z. B. 131I-MIBG): Mindestens 42 Tage vor Beginn der Protokolltherapie aus systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie.
• Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: Mindestens 42 Tage vor Beginn der Protokolltherapie.
• Zelltherapie: Mindestens 42 Tage vor Beginn der Protokolltherapie jeglicher Art von Zelltherapie.

3.1.8 Leistungsstatus: Lansky-Spielpunktzahl ≥50, wenn ≤16 Jahre alt; Karnofsky-Leistungsskala ≥50, wenn >16 Jahre alt. Siehe Anhang A. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber einen Rollstuhl benutzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

3.1.9 Organfunktion: 3.1.9.1

Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• Thrombozytenzahl ≥75.000/mm3 (75x109/L), transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie 3.1.9.2

Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

-Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥60 ml/min/1,73 m2; ODER Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht 3.1.9.3

Angemessene Leberfunktion, definiert als:

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem und unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (d. h. 3 x ULN). Für die Zwecke dieser Studie beträgt der ULN für ALT (SGPT) 45 U/L 3.1.9.4

Angemessene Lungenfunktion definiert als:

-keine Hinweise auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und Pulsoximetrie ≥92 % beim Atmen von Raumluft 3.1.9.5

Angemessene Herzfunktion, definiert als:

• keine Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz bei einem Patienten, der keine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte hatte, ohne vorherige Exposition gegenüber kardiotoxischen Medikamenten und ohne Strahlentherapie des Herzens; ODER
• Verkürzungsfraktion von ≥27 % oder Ejektionsfraktion von ≥50 % laut Echokardiogramm 3.1.9.6

Angemessene Pankreasfunktion, definiert als:

-Serumlipase ≤ ULN beim Screening 3.1.9.7

Virusinfektion:

• Humanes Immundefizienzvirus (HIV): Infizierte Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten, sind berechtigt.
• Hepatitis-B-Virus (HBV): Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit nicht nachweisbarer Viruslast. Eine unterdrückende Therapie ist, sofern angezeigt, zulässig.
• Hepatitis-C-Virus (HCV): Teilnahmeberechtigt sind infizierte Patienten, die sich derzeit in Behandlung befinden und deren Viruslast nicht nachweisbar ist. Patienten mit einer Infektionsgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein.

Hinweis: Ein routinemäßiges Screening auf HBV-, HCV- oder HIV-Status vor der Einschreibung ist nicht erforderlich.

3.1.9.8 Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen in der Lage sein, zu verstehen und bereit zu sein, zu unterschreiben, einen Fingerabdruck abzugeben (z. B. bei Analphabeten) oder eine autorisierte Methode zur ordnungsgemäßen Dokumentation zu verwenden Einwilligung nach Aufklärung gemäß den lokalen IRB/IEC-Anforderungen und den geltenden Vorschriften). Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den örtlichen Vorschriften eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• 3.2.1

Begleitmedikation:

• Kortikosteroide: Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie systemische Kortikosteroide oder andere Formen einer immunsuppressiven Therapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Nach Beginn der Protokolltherapie sind systemische Kortikosteroide oder andere Formen der immunsuppressiven Therapie zulässig, wenn sie zur Behandlung von Toxizität, Tumorschub oder Pseudoprogression verabreicht werden, und können ausschleichend verabreicht werden. In den meisten Fällen muss die Protokolltherapie so lange fortgesetzt werden, bis die Dosis auf 10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent reduziert wird. Vor der Wiederaufnahme der Behandlung muss der leitende Prüfer des Protokolls konsultiert werden.
• Physiologische Kortikosteroide bis zu 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sind zulässig.
• Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide sind zulässig.
• Patienten mit ZNS-Tumoren, die Steroide erhalten, müssen diese mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie absetzen können.
• Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht berechtigt.
• Andere Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

3.2.2

ZNS-Tumormasse: Patienten mit ZNS-Tumoren, die in der Bildgebung eines der folgenden Merkmale aufweisen, sind nicht teilnahmeberechtigt:

• Tumor mit Anzeichen einer unkalen Herniation oder eines Raumforderungseffekts, der zu einer schweren Verschiebung der Mittellinie führt
• Tumor, der nach Meinung des örtlichen Untersuchers nach der ersten Operation oder nach einer zweiten Operation einen signifikanten Masseneffekt zeigt.

3.2.3 Unkontrollierte interkurrente Erkrankung: Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender aktiver Infektion, symptomatischer Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken, sind nicht förderfähig.

3.2.4 Schwangere und/oder Stillende: Die Studienwirkstoffe haben das Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen. Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Während der Studienteilnahme sollten zusätzliche Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) gemäß den örtlichen Standards und Richtlinien durchgeführt werden.

Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben vor Studienbeginn, für die Dauer der Behandlung und wie folgt einer wirksamen Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zugestimmt:

●Frauen, die Nivolumab erhalten, müssen für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode beibehalten.

Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie den Prüfer unverzüglich informieren.

Aufgrund des unbekannten, aber potenziellen Risikos für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen muss das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter während der Studie behandelt wird.

Hinweis: Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial werden als Frauen definiert, die nach dem Einsetzen der Menarche und nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie).

3.2.5 Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung oder einer entzündlichen Darmerkrankung), die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Protokolltherapie eine systemische Behandlung erforderten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Asymptomatische Laboranomalien (z. B. ANA, Rheumafaktor, veränderte Schilddrüsenuntersuchungen) führen nicht dazu, dass ein Patient von der Teilnahme ausgeschlossen wird, wenn keine Diagnose einer Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit atopiebedingten Erkrankungen wie Asthma, allergischer Rhinitis oder atopischer Dermatitis sind nicht ausgeschlossen.
• Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie) gilt nicht als systemische Behandlung.

3.2.6 Interstitielle Lungenerkrankung: Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.

3.2.7 Transplantation: Patienten, die zuvor eine Organtransplantation oder eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

3.2.8 Unerwünschte Reaktion auf Studienwirkstoffe: Patienten mit einer früheren lebensbedrohlichen Reaktion vom Grad 4 oder einer anderen unerwünschten Reaktion, die nach Ansicht des Prüfarztes eine erneute Behandlung mit Nivolumab und/oder anderen PD-1/PD-L1-Antikörpern ausschließen würde, sind nicht teilnahmeberechtigt .

3.2.9 Compliance: Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

3.2.10 Behandlungsbeginn: Patienten, die nicht in der Lage sind, innerhalb von 14 Tagen nach dem Einschreibungsdatum oder innerhalb von 4 Wochen nach der Operation (je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt) mit der Studienprotokollbehandlung zu beginnen.

3.3 Spezifische Kriterien für Domäne 2 3.3.1 Übergang von Domäne 1 zu Domäne 2 Für Patienten, die bereits in die Studie aufgenommen wurden, gelten insbesondere die folgenden Ausschlusskriterien vor dem Übergang zu Domäne 2.

3.3.1.1 Spezifische Ausschlusskriterien

• Chirurgie: Patienten, die sich bei Rezidiv/Progression in Domäne 1 nicht einer Operation/Biopsie unterziehen können, werden aus der Studie ausgeschlossen.

• ZNS-Tumormasse: Patienten mit ZNS-Tumoren mit einem der folgenden Merkmale bei der Bildgebung nach der Operation/Biopsie bei Progression/Rezidiv in Domäne 1 sind nicht teilnahmeberechtigt:

  • Tumor >= 5 cm in der längsten Dimension.
  • Tumor mit Anzeichen einer unkalen Herniation oder eines Raumforderungseffekts, der zu einer schweren Verschiebung der Mittellinie führt
  • Tumor, der nach Meinung des örtlichen Untersuchers einen erheblichen Masseneffekt aufweist