Badanie pilotażowe dotyczące wstępnego podejścia do immunoterapii adaptacyjnej u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (CAYA) pacjentów z glejakami wysokiego stopnia z niedoborem replikacji (RRD) (HGG)

Kryteria przyjęcia:

• 3.1.1 Wiek: W chwili podpisywania świadomej zgody/zgody pacjenci muszą mieć ukończone ≥12 miesięcy i ≤25 lat.

3.1.2 Diagnoza: Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie glejaka wielopostaciowego.

3.1.3 Dowód RRD: Na podstawie badania immunohistochemicznego guza wykazującego funkcjonalną utratę ekspresji genów naprawy niedopasowań (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) lub w oparciu o wcześniejsze badania linii zarodkowej potwierdzające wrodzony niedobór naprawy niedopasowań (CMMRD) lub zespół Lyncha. Do zrobienia lokalnie. Wyniki muszą być dostępne w ciągu czterech tygodni od ostatniej operacji.

3.1.4 Próbka tkanki nowotworowej: Należy dostarczyć próbkę tkanki nowotworowej do profilowania molekularnego, łącznie z analizą TMB. Wszelkie dane dotyczące sekwencjonowania nowotworu, jeśli będą dostępne w momencie włączenia do badania, zostaną zarejestrowane pod kątem odpowiednich wariantów patogennych w genach naprawy niedopasowań i korekty polimerazy, aby zasugerować RRD. W stosownych przypadkach wymagana jest również próbka z chwili nawrotu/progresji podczas badania.

3.1.5 Korzystne markery odporności: Wysoka dodatniość PD1 i CD8, jak opisano w instrukcji laboratoryjnej. Do zrobienia lokalnie. Wyniki muszą być dostępne w ciągu 4 tygodni od ostatniej operacji.

3.1.6 Stan chirurgiczny i chorobowy: Pacjenci powinni zostać poddani całkowitej resekcji całkowitej (GTR)/prawie całkowitej resekcji (NTR), co potwierdza badanie pooperacyjne. Pacjenci mogą poddać się operacji drugiego spojrzenia w celu uzyskania NTR/GTR, pod warunkiem, że przed drugą operacją nie zastosowano żadnej terapii ogólnoustrojowej ani radioterapii ukierunkowanej na nowotwór. Pacjenci powinni mieć możliwość rozpoczęcia leczenia w ciągu 4 tygodni od ostatniej operacji.

3.1.7 Dopuszczalna wcześniejsza terapia: 3.1.7.1 Pacjenci muszą wyzdrowieć z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych (z wyjątkiem łysienia i limfopenii). Dozwolone będzie wcześniejsze leczenie niwolumabem i/lub innymi inhibitorami anty-PD-1/PD-L1 w przypadku innych nowotworów (innych niż glejak o wysokim stopniu złośliwości).

3.1.7.2

Wcześniejsza terapia: W przypadku glejaka o wysokim stopniu złośliwości nie będzie dozwolona żadna wcześniejsza terapia, z wyjątkiem operacji. Jeżeli u pacjenta wcześniej zdiagnozowano i leczono inny nowotwór (inny niż glejak o wysokim stopniu złośliwości), aby zostać włączonym do tego badania, pacjent musi ukończyć to leczenie i nie mieć aktywnej choroby. Poniższe okresy mają zastosowanie do wcześniejszej terapii innych nowotworów :

• Chemioterapia cytotoksyczna: Co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem terapii protokołowej od ostatniej dawki chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej; co najmniej 42 dni, jeśli wcześniej stosowano nitrozomocznik (taki jak lomustyna, CCNU).
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii protokołowej od ostatniej dawki krótko działającego czynnika wzrostu; co najmniej 14 dni w przypadku leku długodziałającego.
• Leki przeciwnowotworowe o nieznanym działaniu mielosupresyjnym: Co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii protokołowej od ostatniej dawki.
• Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): Co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem terapii protokołowej od ostatniej dawki.
• Przeciwciała: Co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem protokołu terapii od ostatniej dawki, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi powrócić do stopnia ≤1.

• Radioterapia: Co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia protokołem z radioterapii miejscowej; co najmniej 150 dni od napromieniowania całego ciała (TBI), radioterapii czaszkowo-rdzeniowej lub napromieniania

  ≥50% miednicy; co najmniej 42 dni od innego istotnego napromieniania szpiku kostnego.

• Terapia radiofarmaceutyczna (np. 131I-MIBG): Co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem terapii według protokołu radiofarmaceutycznego podawanego ogólnoustrojowo.
• Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: Co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem.
• Terapia komórkowa: Co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem terapii protokołowej dowolnego rodzaju terapii komórkowej.

3.1.8 Status wydajności: Wynik gry Lansky'ego ≥50, jeśli ≤16 lat; Skala wydajności Karnofsky'ego ≥ 50, jeśli > 16 lat. Patrz Załącznik A. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych na potrzeby oceny wyniku.

3.1.9 Funkcja narządów: 3.1.9.1

Prawidłowa funkcja szpiku kostnego definiowana jako:

• bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/l)
• liczba płytek krwi ≥75 000/mm3 (75x109/L), niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako nieotrzymanie transfuzji płytek krwi co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii protokołu 3.1.9.2

Prawidłowa czynność nerek definiowana jako:

-klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥60 mL/min/1,73 m2; LUB kreatynina w surowicy w zależności od wieku/płci 3.1.9.3

Prawidłowa czynność wątroby definiowana jako:

• bilirubina (suma sprzężonej i nieskoniugowanej) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (tj. 3 x GGN). Na potrzeby tego badania GGN dla ALT (SGPT) wynosi 45 U/L. 3.1.9.4

Prawidłowa czynność płuc definiowana jako:

-brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku spowodowanej niewydolnością płuc, pulsoksymetria ≥92% podczas oddychania powietrzem pokojowym 3.1.9.5

Prawidłowa czynność serca definiowana jako:

• brak oznak i objawów niewydolności serca u pacjenta, u którego w przeszłości nie występowała zastoinowa niewydolność serca, nie był narażony wcześniej na leki kardiotoksyczne ani nie był poddawany radioterapii serca; LUB
• Frakcja skracająca ≥27% lub frakcja wyrzutowa ≥50% w badaniu echokardiograficznym 3.1.9.6

Prawidłowa funkcja trzustki definiowana jako:

- lipaza w surowicy ≤ GGN w badaniu przesiewowym 3.1.9.7

Infekcja wirusowa:

• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV): Kwalifikują się zakażeni pacjenci otrzymujący skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii według protokołu.
• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Kwalifikują się pacjenci z objawami przewlekłej infekcji z niewykrywalnym wiremią. Jeśli jest to wskazane, dozwolona jest terapia supresyjna.
• Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Kwalifikują się zakażeni pacjenci aktualnie leczeni z niewykrywalnym wiremią. Pacjenci z infekcją w wywiadzie muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu.

Uwaga: Rutynowe badania przesiewowe w kierunku HBV, HCV lub HIV przed rejestracją nie są wymagane.

3.1.9.8 Świadoma zgoda: Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania, udostępnić odcisk kciuka (np. w przypadku niepiśmiennych pacjentów) lub zastosować autoryzowaną metodę należytego udokumentowania świadomej zgody zgodnie z lokalnymi wymogami IRB/IEC i obowiązującymi przepisami). W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z lokalnymi przepisami.

Kryteria wyłączenia:

• 3.2.1

Leki towarzyszące:

• Kortykosteroidy: Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub innych form terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii protokołowej nie kwalifikują się.
• Po rozpoczęciu terapii protokołowej dozwolone jest podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innych form terapii immunosupresyjnej, jeśli podaje się je w celu leczenia toksyczności, zaostrzenia guza lub rzekomej progresji, a dawkę można stopniowo zmniejszać. W większości przypadków leczenie według protokołu należy kontynuować do czasu zmniejszenia dawki do 10 mg prednizonu na dobę lub dawki równoważnej. Przed wznowieniem leczenia należy skonsultować się z głównym badaczem Protokołu.
• Dozwolone są kortykosteroidy fizjologiczne w dawce do 5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
• Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych i wziewnych.
• Pacjenci z nowotworami OUN otrzymujący steroidy muszą mieć możliwość zaprzestania ich stosowania co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem.
• Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
• Inne badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują lub otrzymywali jakikolwiek inny badany lek w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii protokołu, nie kwalifikują się.

3.2.2

Masowy guz OUN: Pacjenci z guzami OUN wykazującymi w badaniach obrazowych którąkolwiek z poniższych cech nie kwalifikują się do:

• Guz z dowolnymi cechami przepukliny węzłowej lub efektem masy prowadzącym do poważnego przesunięcia linii środkowej
• Guz, który w opinii lokalnego badacza wykazuje znaczny efekt masy po operacji wstępnej lub po operacji drugiego rzutu.

3.2.3 Niekontrolowana choroba współistniejąca: Pacjenci z niekontrolowaną chorobą współistniejącą, w tym między innymi z trwającą aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które mogłyby ograniczenia zgodności z wymogami dotyczącymi badań nie kwalifikują się.

3.2.4 Ciąża i/lub karmienie piersią: Badane środki mogą wykazywać działanie teratogenne lub poronne. U kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia według protokołu. Podczas udziału w badaniu należy wykonać dodatkowe testy ciążowe (z surowicy lub moczu) zgodnie z lokalnymi standardami i wytycznymi.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzą się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez okres leczenia i zgodnie z poniższymi warunkami:

●Kobiety otrzymujące niwolumab muszą kontynuować skuteczną metodę antykoncepcji przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym badacza.

Ze względu na nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki badanymi środkami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach badania.

Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które minęły już po pierwszej miesiączce i nie są sterylne chirurgicznie (tj. obustronna salpingektomia, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia).

3.2.5 Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie (takimi jak autoimmunologiczna choroba tarczycy lub choroba zapalna jelit), którzy wymagali leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem, nie kwalifikują się do badania.

• Bezobjawowe nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (np. ANA, czynnik reumatoidalny, zmienione badania tarczycy) nie powodują wykluczenia pacjenta z badania w przypadku braku diagnozy choroby autoimmunologicznej.
• Nie wyklucza się pacjentów ze schorzeniami związanymi z atopią, takimi jak astma, alergiczny nieżyt nosa czy atopowe zapalenie skóry.
• Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

3.2.6 Śródmiąższowa choroba płuc: Pacjenci z śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie nie kwalifikują się.

3.2.7 Przeszczep: Pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep narządu miąższowego lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, nie kwalifikują się do badania.

3.2.8 Reakcja niepożądana na badany(-e) środek(i): Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja zagrażająca życiu stopnia 4. lub inna reakcja niepożądana, która w opinii badacza wykluczałaby ponowne leczenie niwolumabem i/lub inne przeciwciała PD-1/PD-L1, nie kwalifikują się do badania. .

3.2.9 Zgodność: Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów badania dotyczących monitorowania bezpieczeństwa, nie kwalifikują się.

3.2.10 Rozpoczęcie leczenia: Pacjenci nie mogą rozpocząć leczenia według protokołu badania w ciągu 14 dni od daty włączenia do badania lub w ciągu 4 tygodni od operacji (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).

3.3 Kryteria szczegółowe dla domeny 2 3.3.1 Przejście z domeny 1 do domeny 2 W przypadku pacjentów już włączonych do badania przed przejściem do domeny 2 mają zastosowanie następujące kryteria wykluczenia.

3.3.1.1 Szczególne kryteria wykluczenia

• Operacja: Pacjent, który nie będzie mógł poddać się operacji/biopsji w momencie nawrotu/progresji w Domenie 1, zostanie wykluczony z badania.

• Masowy guz OUN: Pacjenci z guzami OUN posiadającymi którąkolwiek z poniższych cech w badaniu obrazowym pooperacyjnym/biopsję w momencie progresji/nawrotu w Domenie 1 nie kwalifikują się do:

  • Guz >= 5cm w najdłuższym wymiarze.
  • Guz z dowolnymi cechami przepukliny węzłowej lub efektem masy prowadzącym do poważnego przesunięcia linii środkowej
  • Guz, który w opinii miejscowego badacza wykazuje znaczny efekt masy