Een pilotstudie waarin de adaptieve immunotherapiebenadering wordt onderzocht bij patiënten met kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (CAYA) met replicatie-reparatie-deficiënte (RRD) hooggradige gliomen (HGG)

Inclusiecriteria:

• 3.1.1 Leeftijd: Patiënten moeten ≥12 maanden en ≤25 jaar oud zijn op het moment dat zij de geïnformeerde toestemming/instemming ondertekenen.

3.1.2 Diagnose: Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van glioblastoom hebben.

3.1.3 Bewijs van RRD: Door immunohistochemie van de tumor die functioneel verlies van genexpressie voor mismatch-reparatie aantoont (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), of gebaseerd op eerdere kiemlijntesten die congenitale mismatch-reparatiedeficiëntie (CMMRD) of Lynch-syndroom bevestigen. Lokaal te doen. De resultaten moeten binnen vier weken na de laatste operatie beschikbaar zijn.

3.1.4 Tumorweefselspecimen: Zorg voor een tumorweefselspecimen voor moleculaire profilering, inclusief TMB-analyse. Alle tumorsequencinggegevens, indien beschikbaar op het moment van inschrijving, zullen worden geregistreerd voor relevante pathogene varianten in de mismatch-reparatie- en polymerase-proofreading-genen om RRD te suggereren. Indien van toepassing is ook een exemplaar van het tijdstip van de terugval/progressie tijdens het onderzoek vereist.

3.1.5 Gunstige immuunmarkers: Hoge PD1- en CD8-positiviteit zoals beschreven in de laboratoriumhandleiding. Lokaal te doen. De resultaten moeten binnen 4 weken na de laatste operatie beschikbaar zijn.

3.1.6 Chirurgische status en ziektestatus: Patiënten hadden een bruto totale resectie (GTR)/Near Total Resectie (NTR) moeten ondergaan, zoals bevestigd door de postoperatieve scan. Patiënten mogen een tweede kijkoperatie ondergaan om NTR/GTR te bereiken, op voorwaarde dat er vóór deze tweede operatie geen tumorgerichte systemische of bestralingstherapie is toegediend. Patiënten moeten binnen 4 weken na de laatste operatie met de behandeling kunnen beginnen.

3.1.7 Toelaatbare eerdere therapie: 3.1.7.1 Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën (met uitzondering van alopecia en lymfopenie). Eerdere behandeling met nivolumab en/of andere anti-PD-1/PD-L1-remmers voor andere eerdere tumoren (anders dan hooggradig glioom) is toegestaan.

3.1.7.2

Voorafgaande therapie: Voor hooggradig glioom is geen eerdere therapie toegestaan, behalve een operatie. Als de patiënt eerder werd gediagnosticeerd en behandeld voor een andere tumor (anders dan hooggradig glioom), moeten de patiënten die behandeling hebben voltooid en geen actieve ziekte hebben om aan dit onderzoek te kunnen deelnemen. De volgende perioden gelden voor eerdere therapie voor andere tumoren :

• Cytotoxische chemotherapie: ten minste 21 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie vanaf de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie; minimaal 42 dagen als u eerder nitrosoureum heeft gehad (zoals lomustine, CCNU).
• Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 7 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie vanaf de laatste dosis kortwerkende groeifactor; minimaal 14 dagen voor langwerkend.
• Antikankermiddelen waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn: Ten minste 7 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie vanaf de laatste dosis.
• Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): Ten minste 21 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie vanaf de laatste dosis.
• Antilichamen: Ten minste 21 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie moet de laatste dosis en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie hersteld zijn tot graad ≤1.

• Radiotherapie: minimaal 14 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie van lokale radiotherapie; minimaal 150 dagen na totale lichaamsbestraling (TBI), craniospinale radiotherapie of bestraling

  ≥50% van het bekken; ten minste 42 dagen na andere substantiële beenmergstraling.

• Radiofarmaceutische therapie (bijv. 131I-MIBG): Ten minste 42 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie van systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie.
• Autologe stamcelinfusie inclusief boost-infusie: Ten minste 42 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie.
• Cellulaire therapie: Ten minste 42 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie van elk type cellulaire therapie.

3.1.8 Prestatiestatus: Lansky-speelscore ≥50 als ≤16 jaar oud; Karnofsky-prestatieschaal ≥50 indien >16 jaar oud. Zie bijlage A. Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die een rolstoel gebruiken, worden als ambulant beschouwd met het oog op het beoordelen van de prestatiescore.

3.1.9 Orgaanfunctie: 3.1.9.1

Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

• perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/l)
• aantal bloedplaatjes ≥75.000/mm3 (75x109/l), onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies ten minste 7 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie 3.1.9.2

Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

-creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥60 ml/min/1,73 m2; OF serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht 3.1.9.3

Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

• bilirubine (som van geconjugeerd en ongeconjugeerd) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (d.w.z. 3 x ULN). Voor de doeleinden van dit onderzoek is de ULN voor ALT (SGPT) 45 U/L. 3.1.9.4

Adequate longfunctie gedefinieerd als:

-geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie als gevolg van longinsufficiëntie, en pulsoximetrie ≥92% tijdens het inademen van kamerlucht 3.1.9.5

Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

• geen tekenen of symptomen van hartfalen bij een patiënt die geen voorgeschiedenis heeft van congestief hartfalen, geen eerdere blootstelling aan cardiotoxische geneesmiddelen en geen radiotherapie aan het hart; OF
• verkortingsfractie van ≥27% of ejectiefractie van ≥50% volgens echocardiogram 3.1.9.6

Adequate pancreasfunctie gedefinieerd als:

-serumlipase ≤ ULN bij screening 3.1.9.7

Virale infectie:

• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV): Geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de protocoltherapie effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking.
• Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met aanwijzingen voor een chronische infectie met een niet-detecteerbare virale lading komen in aanmerking. Suppressieve therapie is, indien geïndiceerd, toegestaan.
• Hepatitis C-virus (HCV): Geïnfecteerde patiënten die momenteel worden behandeld met een niet-detecteerbare virale lading komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie moeten zijn behandeld en genezen.

Let op: Routinematige screening op HBV-, HCV- of HIV-status voorafgaand aan inschrijving is niet vereist.

3.1.9.8 Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordigers moeten het vermogen hebben om het te begrijpen en bereid zijn te ondertekenen, een vingerafdruk te geven (bijvoorbeeld voor analfabete patiënten) of een geautoriseerde methode te gebruiken om de geïnformeerde toestemming in overeenstemming met de lokale IRB/IEC-vereisten en de geldende regelgeving). Instemming zal, indien van toepassing, worden verkregen in overeenstemming met de lokale regelgeving.

Uitsluitingscriteria:

• 3.2.1

Gelijktijdige medicijnen:

• Corticosteroïden: Patiënten die binnen 7 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie systemische corticosteroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking.
• Na het starten van de protocoltherapie zijn systemische corticosteroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie toegestaan ​​als ze worden toegediend voor de behandeling van toxiciteit, opflakkering van tumoren of pseudo-progressie en kunnen deze worden afgebouwd. In de meeste gevallen moet de protocoltherapie worden voortgezet totdat de dosis wordt afgebouwd naar 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig. Voordat de behandeling wordt hervat, moet de protocolhoofdonderzoeker worden geraadpleegd.
• Fysiologische corticosteroïden tot 5 mg/dag prednison of gelijkwaardig zijn toegestaan.
• Topische, oculaire, intra-articulaire, intra-nasale en inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten met CZS-tumoren die steroïden krijgen, moeten deze ten minste 7 dagen vóór aanvang van de protocolbehandeling kunnen stopzetten.
• Antikankermiddelen: Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.
• Andere onderzoeksgeneesmiddelen: Patiënten die momenteel een ander onderzoeksmiddel krijgen of hebben gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie komen niet in aanmerking.

3.2.2

CZS-tumorbulk: Patiënten met CZS-tumoren met een van de volgende kenmerken op beeldvorming komen niet in aanmerking:

• Tumor met enig bewijs van een uncale hernia of massa-effect leidend tot ernstige verschuiving van de middellijn
• Tumor die naar de mening van de lokale onderzoeker een significant massa-effect vertoont na een initiële operatie of na een tweede kijkoperatie.

3.2.3 Ongecontroleerde bijkomende ziekte: Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die dit zouden kunnen veroorzaken. beperking van de naleving van de studievereisten komen niet in aanmerking.

3.2.4 Zwanger en/of borstvoeding: De studiemiddelen kunnen teratogene of abortieve effecten veroorzaken. Vrouwen die vruchtbaar zijn, moeten binnen 72 uur vóór aanvang van de protocoltherapie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Tijdens deelname aan het onderzoek moeten aanvullende zwangerschapstests (serum of urine) worden uitgevoerd in overeenstemming met lokale normen en richtlijnen.

Mannen of vrouwen die vruchtbaar zijn, mogen niet deelnemen tenzij zij hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de behandeling, en als volgt:

●Vrouwen die nivolumab krijgen, moeten een effectieve anticonceptiemethode blijven gebruiken gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.

Indien een vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij de onderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Vanwege het onbekende maar potentiële risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.

Opmerking: Vrouwtjes met voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als vrouwen die de menarche voorbij zijn en niet operatief steriel zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie).

3.2.5 Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (zoals auto-immuunziekte van de schildklier of inflammatoire darmziekte) die binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de protocoltherapie een systemische behandeling nodig hebben gehad, komen niet in aanmerking.

• Asymptomatische laboratoriumafwijkingen (bijv. ANA, reumafactor, veranderde schildklieronderzoeken) zullen er niet voor zorgen dat een patiënt niet in aanmerking komt als er geen diagnose van een auto-immuunziekte is gesteld.
• Patiënten met atopiegerelateerde aandoeningen zoals astma, allergische rhinitis of atopische dermatitis zijn niet uitgesloten.
• Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.

3.2.6 Interstitiële longziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis komen niet in aanmerking.

3.2.7 Transplantatie: Patiënten die eerder een solide orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.

3.2.8 Bijwerkingen op studieagent(en): Patiënten met een eerdere levensbedreigende reactie van graad 4 of een andere bijwerking die naar de mening van de onderzoeker herbehandeling met nivolumab en/of andere PD-1/PD-L1-antilichamen zou uitsluiten, komen niet in aanmerking .

3.2.9 Naleving: Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek komen niet in aanmerking.

3.2.10 Start van de behandeling: Patiënten die niet binnen 14 dagen na de inschrijvingsdatum of binnen 4 weken na de operatie kunnen starten met de studieprotocolbehandeling (afhankelijk van wat zich eerder voordoet).

3.3 Specifieke criteria voor domein 2 3.3.1 Doorgaan van domein 1 naar domein 2 Voor patiënten die al aan het onderzoek deelnemen, gelden de volgende uitsluitingscriteria specifiek voordat naar domein 2 wordt overgegaan.

3.3.1.1 Specifieke uitsluitingscriteria

• Chirurgie: Patiënt die geen operatie/biopsie kan ondergaan bij recidief/progressie op Domein 1 zal uit de studie worden verwijderd.

• CZS-tumorbulk: Patiënten met CZS-tumoren met een van de volgende kenmerken bij beeldvorming na een operatie/biopsie bij progressie/recidief op Domein 1 komen niet in aanmerking:

  • Tumor >= 5 cm in de langste dimensie.
  • Tumor met enig bewijs van een uncale hernia of massa-effect leidend tot ernstige verschuiving van de middellijn
  • Tumor die naar de mening van de lokale onderzoeker een significant massa-effect vertoont