Un estudio piloto que investiga el enfoque inicial de inmunoterapia adaptativa en pacientes niños, adolescentes y adultos jóvenes (CAYA) con gliomas de alto grado (HGG) con deficiencia de replicación y reparación (RRD)

Criterios de inclusión:

• 3.1.1 Edad: Los pacientes deben tener ≥12 meses y ≤25 años de edad al momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado.

3.1.2 Diagnóstico: Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico confirmado de glioblastoma.

3.1.3 Prueba de RRD: mediante inmunohistoquímica tumoral que muestra una pérdida funcional de la expresión del gen de reparación de errores de coincidencia (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), o según pruebas previas de la línea germinal que confirman la deficiencia congénita de reparación de errores de coincidencia (CMMRD) o el síndrome de Lynch. A realizar localmente. Los resultados deben estar disponibles dentro de las cuatro semanas posteriores a la última cirugía.

3.1.4 Muestra de tejido tumoral: proporcione una muestra de tejido tumoral para realizar perfiles moleculares, incluido el análisis TMB. Cualquier dato de secuenciación de tumores, si está disponible en el momento de la inscripción, se registrará para detectar variantes patógenas relevantes en los genes de reparación de errores de coincidencia y corrección de la polimerasa para sugerir RRD. También se requiere una muestra del momento de la recaída/progresión durante el estudio, cuando corresponda.

3.1.5 Marcadores inmunológicos favorables: alta positividad de PD1 y CD8 como se detalla en el manual de laboratorio. A realizar localmente. Los resultados deben estar disponibles dentro de las 4 semanas posteriores a la última cirugía.

3.1.6 Estado quirúrgico y de la enfermedad: los pacientes deberían haber tenido una resección total macroscópica (GTR)/resección casi total (NTR) según lo confirmado por la exploración posquirúrgica. A los pacientes se les permite una cirugía de segunda revisión para lograr NTR/GTR siempre que no se haya administrado radioterapia o sistémica dirigida al tumor antes de esta segunda cirugía. Los pacientes deberían poder comenzar la terapia dentro de las 4 semanas posteriores a la última cirugía.

3.1.7 Terapia previa permitida: 3.1.7.1 Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores (con excepción de alopecia y linfopenia). Se permitirá el tratamiento previo con nivolumab y/u otros inhibidores anti-PD-1/PD-L1 para otros tumores previos (distintos del glioma de alto grado).

3.1.7.2

Terapia previa: No se permitirá ninguna terapia previa, excepto la cirugía, para el glioma de alto grado. Si el paciente fue previamente diagnosticado y tratado por otro tumor (que no sea un glioma de alto grado), los pacientes deben haber completado ese tratamiento y no tener ninguna enfermedad activa para poder inscribirse en este ensayo. Los siguientes períodos de tiempo se aplican para la terapia previa para otros tumores. :

• Quimioterapia citotóxica: al menos 21 días antes del inicio de la terapia de protocolo a partir de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora; al menos 42 días si se ha recibido nitrosourea previamente (como lomustina, CCNU).
• Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 7 días antes del inicio de la terapia del protocolo desde la última dosis del factor de crecimiento de acción corta; al menos 14 días para acción prolongada.
• Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores: al menos 7 días antes del inicio de la terapia del protocolo desde la última dosis.
• Interleucinas, interferones y citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyético): al menos 21 días antes del inicio de la terapia del protocolo a partir de la última dosis.
• Anticuerpos: al menos 21 días antes del inicio de la terapia del protocolo desde la última dosis y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a Grado ≤1.

• Radioterapia: al menos 14 días antes del inicio de la terapia de protocolo de radioterapia local; al menos 150 días desde la irradiación corporal total (TBI), la radioterapia craneoespinal o la radiación hasta

  ≥50% de la pelvis; al menos 42 días de otra radiación sustancial de la médula ósea.

• Terapia radiofarmacéutica (p. ej., 131I-MIBG): al menos 42 días antes del inicio de la terapia de protocolo a partir de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente.
• Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: al menos 42 días antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Terapia celular: Al menos 42 días antes del inicio de la terapia de protocolo de cualquier tipo de terapia celular.

3.1.8 Estado funcional: puntuación de juego de Lansky ≥50 si ≤16 años de edad; Escala de desempeño de Karnofsky ≥50 si >16 años. Consulte el Apéndice A. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis pero que usan una silla de ruedas se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de desempeño.

3.1.9 Función de los órganos: 3.1.9.1

Función adecuada de la médula ósea definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• recuento de plaquetas ≥75 000/mm3 (75x109/L), independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas al menos 7 días antes del inicio de la terapia del protocolo 3.1.9.2

Función renal adecuada definida como:

-aclaramiento de creatinina o TFG radioisótopo ≥60 ml/min/1,73 m2; O creatinina sérica según la edad/género 3.1.9.3

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina (suma de conjugada y no conjugada) ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) para la edad
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (es decir, 3 x LSN). Para los fines de este estudio, el LSN para ALT (SGPT) es 45 U/L 3.1.9.4

Función pulmonar adecuada definida como:

-sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio debido a insuficiencia pulmonar y oximetría de pulso ≥92% mientras se respira aire ambiente 3.1.9.5

Función cardíaca adecuada definida como:

• sin signos ni síntomas de insuficiencia cardíaca en un paciente que no tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, ni exposición previa a fármacos cardiotóxicos ni radioterapia al corazón; O
• fracción de acortamiento ≥27% o fracción de eyección ≥50% por ecocardiograma 3.1.9.6

Función pancreática adecuada definida como:

-lipasa sérica ≤ LSN en el momento del cribado 3.1.9.7

Infección viral:

• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH): son elegibles los pacientes infectados que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Virus de la hepatitis B (VHB): son elegibles los pacientes con evidencia de infección crónica con carga viral indetectable. Se permite la terapia supresora, si está indicada.
• Virus de la hepatitis C (VHC): son elegibles los pacientes infectados actualmente en tratamiento con carga viral indetectable. Los pacientes con antecedentes de infección deben haber sido tratados y curados.

Nota: No se requieren pruebas de detección de rutina para detectar el estado de VHB, VHC o VIH antes de la inscripción.

3.1.9.8 Consentimiento informado: Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar, proporcionar una huella digital (por ejemplo, para pacientes analfabetos) o utilizar un método autorizado para documentar debidamente el consentimiento informado de acuerdo con los requisitos locales del IRB/IEC y la normativa vigente). El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con la normativa local.

Criterio de exclusión:

• 3.2.1

Medicaciones concomitantes:

• Corticosteroides: los pacientes que requieran corticosteroides sistémicos u otras formas de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo no son elegibles.
• Después del inicio de la terapia de protocolo, se permiten corticosteroides sistémicos u otras formas de terapia inmunosupresora si se administran para el tratamiento de la toxicidad, la exacerbación del tumor o la pseudoprogresión y pueden reducirse gradualmente. En la mayoría de los casos, la terapia del protocolo debe mantenerse hasta que la dosis se reduzca a 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se debe consultar al investigador principal del protocolo antes de reanudar el tratamiento.
• Se permiten corticosteroides fisiológicos hasta 5 mg/día de prednisona o equivalente.
• Se permiten corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados.
• Los pacientes con tumores del SNC que reciben esteroides deben poder suspenderlos al menos 7 días antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Agentes anticancerígenos: los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
• Otros agentes en investigación: los pacientes que actualmente estén recibiendo o hayan recibido cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo no son elegibles.

3.2.2

Masa tumoral del SNC: los pacientes con tumores del SNC que presenten cualquiera de las siguientes características en las imágenes no son elegibles:

• Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal o efecto de masa que conduce a un desplazamiento severo de la línea media
• Tumor que, a juicio del investigador local, muestra un efecto de masa significativo después de la cirugía inicial o después de una cirugía de revisión.

3.2.3 Enfermedad intercurrente no controlada: Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección activa continua, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles.

3.2.4 Embarazada y/o amamantando: Los agentes del estudio tienen el potencial de producir efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia del protocolo. Se deben obtener pruebas de embarazo adicionales (suero u orina) durante la participación en el estudio de acuerdo con las normas y directrices locales.

Los hombres o mujeres en edad fértil no pueden participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración del tratamiento, y de la siguiente manera:

●Las mujeres que reciben nivolumab deben continuar con un método anticonceptivo eficaz durante un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab.

Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar al investigador de inmediato.

Debido al riesgo desconocido pero potencial de EA en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento en el estudio.

Nota: Las mujeres con potencial reproductivo se definen como aquellas que ya han pasado el inicio de la menarquia y no son quirúrgicamente estériles (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa).

3.2.5 Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune (como enfermedad tiroidea autoinmune o enfermedad inflamatoria intestinal) que haya requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio de la terapia del protocolo no son elegibles.

• Las anomalías de laboratorio asintomáticas (p. ej., ANA, factor reumatoide, estudios de tiroides alterados) no harán que un paciente no sea elegible en ausencia de un diagnóstico de un trastorno autoinmune.
• No se excluyen los pacientes con afecciones relacionadas con la atopia, como asma, rinitis alérgica o dermatitis atópica.
• La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

3.2.6 Enfermedad pulmonar intersticial: los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no son elegibles.

3.2.7 Trasplante: Los pacientes que hayan recibido previamente un trasplante de órgano sólido o un trasplante alogénico de células madre no son elegibles.

3.2.8 Reacción adversa a los agentes del estudio: Los pacientes con una reacción previa potencialmente mortal de Grado 4 u otra reacción adversa que, en opinión del investigador, impediría el retratamiento con nivolumab y/u otros anticuerpos PD-1/PD-L1 no son elegibles. .

3.2.9 Cumplimiento: Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio no son elegibles.

3.2.10 Inicio del tratamiento: pacientes que no pueden comenzar el tratamiento del protocolo del estudio dentro de los 14 días posteriores a la fecha de inscripción o dentro de las 4 semanas posteriores a la cirugía (lo que ocurra primero).

3.3 Criterios específicos para el Dominio 2 3.3.1 Pasar del Dominio 1 al Dominio 2 Para los pacientes ya inscritos en el estudio, los siguientes criterios de exclusión se aplican específicamente antes de pasar al Dominio 2.

3.3.1.1 Criterios de exclusión específicos

• Cirugía: El paciente que no pueda someterse a cirugía/biopsia en caso de recurrencia/progresión en el Dominio 1 será suspendido del estudio.

• Masa de tumores del SNC: los pacientes con tumores del SNC con cualquiera de las siguientes características en las imágenes posteriores a la cirugía/biopsia en el momento de la progresión/recurrencia en el Dominio 1 no son elegibles:

  • Tumor >= 5 cm en su dimensión más larga.
  • Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal o efecto de masa que conduce a un desplazamiento severo de la línea media
  • Tumor que, en opinión del investigador local, muestra un efecto de masa significativo.