Um estudo piloto que investiga uma abordagem inicial de imunoterapia adaptativa em pacientes crianças, adolescentes e jovens adultos (CAYA) com gliomas de alto grau (HGG) com deficiência de reparo de replicação (RRD)

Critério de inclusão:

• 3.1.1 Idade: os pacientes devem ter ≥12 meses e ≤25 anos de idade no momento da assinatura do consentimento/assentimento informado.

3.1.2 Diagnóstico: Os pacientes devem ter um diagnóstico histologicamente confirmado de glioblastoma.

3.1.3 Prova de RRD: Por imuno-histoquímica tumoral mostrando perda funcional da expressão do gene de reparo de incompatibilidade (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ou com base em testes de linha germinativa anteriores confirmando deficiência congênita de reparo de incompatibilidade (CMMRD) ou síndrome de Lynch. Para ser feito localmente. Os resultados devem estar disponíveis dentro de quatro semanas após a última cirurgia.

3.1.4 Amostra de tecido tumoral: Fornece uma amostra de tecido tumoral para perfil molecular, incluindo análise TMB. Quaisquer dados de sequenciamento de tumor, se disponíveis no momento da inscrição, serão registrados para variantes patogênicas relevantes nos genes de reparo de incompatibilidade e revisão de polimerase para sugerir RRD. Uma amostra do momento da recidiva/progressão durante o estudo também é necessária, quando aplicável.

3.1.5 Marcadores imunológicos favoráveis: Alta positividade para PD1 e CD8 conforme detalhado no manual do laboratório. Para ser feito localmente. Os resultados devem estar disponíveis dentro de 4 semanas após a última cirurgia.

3.1.6 Estado cirúrgico e da doença: Os pacientes deveriam ter sido submetidos a ressecção total bruta (GTR)/ressecção quase total (NTR), conforme confirmado pelo exame pós-cirúrgico. Os pacientes podem fazer uma segunda cirurgia para atingir NTR / GTR, desde que nenhuma terapia sistêmica ou radioterapia dirigida ao tumor tenha sido administrada antes desta segunda cirurgia. Os pacientes devem poder iniciar a terapia dentro de 4 semanas após a última cirurgia.

3.1.7 Terapia Prévia Permitida: 3.1.7.1 Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores (com exceção de alopecia e linfopenia). O tratamento prévio com nivolumabe e/ou outros inibidores anti-PD-1/PD-L1 para outros tumores anteriores (exceto glioma de alto grau) será permitido.

3.1.7.2

Terapia Prévia: Nenhuma terapia anterior, exceto cirurgia, será permitida para glioma de alto grau. Se o paciente foi previamente diagnosticado e tratado para outro tumor (diferente do glioma de alto grau), os pacientes devem ter concluído esse tratamento e não ter doença ativa para serem incluídos neste estudo. Os seguintes períodos de tempo se aplicam à terapia anterior para outros tumores :

• Quimioterapia citotóxica: Pelo menos 21 dias antes do início do protocolo de terapia a partir da última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora; pelo menos 42 dias se houver nitrosoureia anterior (como lomustina, CCNU).
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias antes do início do protocolo de terapia a partir da última dose de fator de crescimento de ação curta; pelo menos 14 dias para ação prolongada.
• Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores: Pelo menos 7 dias antes do início do protocolo de terapia a partir da última dose.
• Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiético): Pelo menos 21 dias antes do início do protocolo de terapia a partir da última dose.
• Anticorpos: Pelo menos 21 dias antes do início da terapia de protocolo a partir da última dose e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos devem ser recuperadas para Grau ≤1.

• Radioterapia: Pelo menos 14 dias antes do início do protocolo de terapia de radioterapia local; pelo menos 150 dias a partir da irradiação corporal total (TBI), radioterapia cranioespinhal ou radiação para

  ≥50% da pelve; pelo menos 42 dias de outra radiação substancial da medula óssea.

• Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, 131I-MIBG): Pelo menos 42 dias antes do início da terapia de protocolo de terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente.
• Infusão autóloga de células-tronco incluindo infusão de reforço: Pelo menos 42 dias antes do início do protocolo de terapia.
• Terapia celular: Pelo menos 42 dias antes do início do protocolo de terapia de qualquer tipo de terapia celular.

3.1.8 Status de desempenho: pontuação de jogo de Lansky ≥50 se ≤16 anos de idade; Escala de desempenho de Karnofsky ≥50 se >16 anos de idade. Consulte o Apêndice A. Pacientes incapazes de andar devido à paralisia, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação da pontuação de desempenho.

3.1.9 Função do Órgão: 3.1.9.1

Função adequada da medula óssea definida como:

• contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• contagem de plaquetas ≥75.000/mm3 (75x109/L), independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas pelo menos 7 dias antes do início do protocolo de terapia 3.1.9.2

Função renal adequada definida como:

-depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo ≥60 mL/min/1,73 m2; OU creatinina sérica com base na idade/sexo 3.1.9.3

Função hepática adequada definida como:

• bilirrubina (soma de conjugado e não conjugado) ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para idade
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (ou seja, 3 x LSN). Para os fins deste estudo, o LSN para ALT (SGPT) é 45 U/L 3.1.9.4

Função pulmonar adequada definida como:

-sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício devido à insuficiência pulmonar e oximetria de pulso ≥92% enquanto respira ar ambiente 3.1.9.5

Função cardíaca adequada definida como:

• ausência de sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca em paciente sem histórico de insuficiência cardíaca congestiva, sem exposição prévia a medicamentos cardiotóxicos e sem radioterapia cardíaca; OU
• fração de encurtamento ≥27% ou fração de ejeção ≥50% por ecocardiograma 3.1.9.6

Função pancreática adequada definida como:

-lipase sérica ≤ LSN na triagem 3.1.9.7

Infecção viral:

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV): Pacientes infectados em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses antes do início do protocolo de terapia são elegíveis.
• Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com evidência de infecção crônica com carga viral indetectável são elegíveis. A terapia supressiva, se indicada, é permitida.
• Vírus da hepatite C (HCV): Pacientes infectados atualmente em tratamento com carga viral indetectável são elegíveis. Pacientes com histórico de infecção devem ter sido tratados e curados.

Nota: Não é necessária triagem de rotina para HBV, HCV ou status de HIV antes da inscrição.

3.1.9.8 Consentimento Livre e Esclarecido: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem ter a capacidade de compreensão e a disposição para assinar, fornecer uma impressão digital (por exemplo, para pacientes analfabetos) ou usar um método autorizado para documentar devidamente o consentimento informado de acordo com os requisitos locais do IRB/IEC e os regulamentos em vigor). O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com os regulamentos locais.

Critério de exclusão:

• 3.2.1

Medicamentos concomitantes:

• Corticosteroides: Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos ou outras formas de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao início do protocolo de terapia não são elegíveis.
• Após o início da terapia de protocolo, corticosteroides sistêmicos ou outras formas de terapia imunossupressora são permitidos se administrados para o tratamento de toxicidade, exacerbação tumoral ou pseudoprogressão e podem ser reduzidos gradualmente. Na maioria dos casos, o protocolo de terapia deve ser mantido até que a dose seja reduzida gradualmente para 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. O investigador principal do protocolo deve ser consultado antes de retomar o tratamento.
• Corticosteróides fisiológicos até 5 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos.
• Corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados são permitidos.
• Pacientes com tumores do SNC que recebem esteróides devem poder interrompê-los pelo menos 7 dias antes do início do protocolo de terapia.
• Agentes anticâncer: Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticâncer não são elegíveis.
• Outros agentes em investigação: Pacientes que estão atualmente recebendo ou receberam qualquer outro agente em investigação nos 14 dias anteriores ao início do protocolo de terapia não são elegíveis.

3.2.2

Massa de tumor do SNC: Pacientes com tumores do SNC com qualquer uma das seguintes características na imagem não são elegíveis:

• Tumor com qualquer evidência de hérnia uncal ou efeito de massa levando a desvio grave da linha média
• Tumor que, na opinião do investigador local, apresenta efeito de massa significativo após a cirurgia inicial ou após uma segunda cirurgia.

3.2.3 Doença Intercorrente Não Controlada: Pacientes com doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitado a, infecção ativa contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III ou IV da New York Heart Association), angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que poderiam limitar a conformidade com os requisitos do estudo não são elegíveis.

3.2.4 Grávidas e/ou Amamentando: Os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste sérico de gravidez negativo 72 horas antes do início do protocolo de terapia. Testes de gravidez adicionais (soro ou urina) devem ser obtidos durante a participação no estudo, de acordo com os padrões e diretrizes locais.

Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento e da seguinte forma:

●Mulheres recebendo nivolumabe devem continuar com um método contraceptivo eficaz por um período de 5 meses após a última dose de nivolumabe.

Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar o investigador imediatamente.

Devido ao risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada no estudo.

Nota: As mulheres com potencial reprodutivo são definidas como aquelas que já passaram do início da menarca e não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa).

3.2.5 Doença Autoimune: Pacientes com histórico de doença autoimune (como doença autoimune da tireoide ou doença inflamatória intestinal) que necessitaram de tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes do início do protocolo de terapia não são elegíveis.

• Anormalidades laboratoriais assintomáticas (por exemplo, ANA, fator reumatóide, estudos alterados da tireoide) não tornarão um paciente inelegível na ausência de um diagnóstico de doença autoimune.
• Pacientes com condições relacionadas à atopia, como asma, rinite alérgica ou dermatite atópica, não são excluídos.
• A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

3.2.6 Doença pulmonar intersticial: Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não são elegíveis.

3.2.7 Transplante: Pacientes que receberam transplante anterior de órgãos sólidos ou transplante alogênico de células-tronco não são elegíveis.

3.2.8 Reação adversa ao(s) agente(s) do estudo: Pacientes com reação anterior com risco de vida de Grau 4 ou outra reação adversa que, na opinião do investigador, impediria o retratamento com nivolumabe e/ou outros anticorpos PD-1/PD-L1 não são elegíveis .

3.2.9 Conformidade: Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.

3.2.10 Início do tratamento: Pacientes incapazes de iniciar o tratamento do protocolo do estudo dentro de 14 dias a partir da data de inscrição ou dentro de 4 semanas após a cirurgia (o que ocorrer primeiro).

3.3 Critérios Específicos para o Domínio 2 3.3.1 Prosseguindo do Domínio 1 para o Domínio 2 Para pacientes já inscritos no estudo, os seguintes critérios de exclusão se aplicam especificamente antes de prosseguir para o Domínio 2.

3.3.1.1 Critérios Específicos de Exclusão

• Cirurgia: Paciente que não puder ser submetido a cirurgia/biópsia na recorrência/progressão no Domínio 1 será descontinuado do estudo.

• Massa de tumor do SNC: Pacientes com tumores do SNC com qualquer uma das seguintes características em imagem pós-cirurgia/biópsia na progressão/recorrência no Domínio 1 não são elegíveis:

  • Tumor >= 5cm na maior dimensão.
  • Tumor com qualquer evidência de hérnia uncal ou efeito de massa levando a desvio grave da linha média
  • Tumor que, na opinião do investigador local, apresenta efeito de massa significativo