En pilotstudie som undersöker tillvägagångssätt för adaptiv immunterapi i förväg hos barn, ungdomar och unga vuxna (CAYA) patienter med replikations-reparationsbrist (RRD) höggradigt gliom (HGG)

Inklusionskriterier:

• 3.1.1 Ålder: Patienterna måste vara ≥12 månader och ≤25 år gamla vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.

3.1.2 Diagnos: Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av glioblastom.

3.1.3 Bevis på RRD: Genom tumörimmunohistokemi som visar funktionell förlust av genuttryck för missmatchningsreparation (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), eller baserat på tidigare könslinjetester som bekräftar medfödd missmatchningsreparationsbrist (CMMRD) eller Lynch-syndrom. Ska göras lokalt. Resultaten måste vara tillgängliga inom fyra veckor efter den senaste operationen.

3.1.4 Tumörvävnadsprov: Tillhandahåll ett tumörvävnadsprov för molekylär profilering, inklusive TMB-analys. Eventuella tumörsekvenseringsdata om tillgängliga vid tidpunkten för inskrivningen kommer att registreras för relevanta patogena varianter i generna för reparation av felmatchning och polymeras-korrekturläsning för att föreslå RRD. Ett prov från tidpunkten för återfall/progression under studien krävs också, när så är tillämpligt.

3.1.5 Gynnsamma immunmarkörer: Hög PD1- och CD8-positivitet enligt beskrivningen i labmanualen. Ska göras lokalt. Resultaten måste vara tillgängliga inom 4 veckor efter den senaste operationen.

3.1.6 Kirurgisk och sjukdomsstatus: Patienterna bör ha haft total resektion (GTR)/Near Total Resection (NTR) som bekräftats av skanningen efter operationen. Patienter tillåts en andra operation för att uppnå NTR/GTR förutsatt att ingen tumörriktad systemisk eller strålbehandling har administrerats före denna andra operation. Patienter bör kunna påbörja behandlingen inom 4 veckor efter den senaste operationen.

3.1.7 Tillåten tidigare behandling: 3.1.7.1 Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av alla tidigare anticancerterapier (med undantag för alopeci och lymfopeni). Tidigare behandling med nivolumab och/eller andra anti-PD-1/PD-L1-hämmare för andra tidigare tumörer (andra än höggradigt gliom) kommer att tillåtas.

3.1.7.2

Tidigare terapi: Ingen tidigare terapi förutom kirurgi kommer att tillåtas för höggradigt gliom. Om patienten tidigare har diagnostiserats och behandlats för en annan tumör (annat än höggradigt gliom), måste patienterna ha fullföljt den behandlingen och inte ha någon aktiv sjukdom för att kunna delta i denna studie. Följande tidsperioder gäller för tidigare behandling för andra tumörer :

• Cytotoxisk kemoterapi: Minst 21 dagar före initiering av protokollbehandling från den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi; minst 42 dagar om tidigare nitrosourea (såsom lomustine, CCNU).
• Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar före start av protokollbehandling från den sista dosen av kortverkande tillväxtfaktor; minst 14 dagar för långverkande.
• Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva: Minst 7 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas från den sista dosen.
• Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): Minst 21 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas från den sista dosen.
• Antikroppar: Minst 21 dagar före start av protokollbehandling från den sista dosen och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad ≤1.

• Strålbehandling: Minst 14 dagar innan protokollbehandling från lokal strålbehandling påbörjas; minst 150 dagar från totalkroppsbestrålning (TBI), kraniospinal strålbehandling eller strålning till

  ≥50 % av bäckenet; minst 42 dagar från annan betydande benmärgsstrålning.

• Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. 131I-MIBG): Minst 42 dagar före påbörjande av protokollbehandling från systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi.
• Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: Minst 42 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Cellulär terapi: Minst 42 dagar före initiering av protokollbehandling från någon typ av cellulär terapi.

3.1.8 Prestandastatus: Lansky-spelpoäng ≥50 om ≤16 år gammal; Karnofskys prestationsskala ≥50 om >16 års ålder. Se bilaga A. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning men som använder rullstol kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

3.1.9 Organfunktion: 3.1.9.1

Tillräcklig benmärgsfunktion definierad som:

• perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• trombocytantal ≥75 000/mm3 (75x109/L), transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner minst 7 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas 3.1.9.2

Adekvat njurfunktion definieras som:

-kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60 mL/min/1,73 m2; ELLER serumkreatinin baserat på ålder/kön 3.1.9.3

Adekvat leverfunktion definieras som:

• bilirubin (summan av konjugerat och okonjugerat) ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) för ålder
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (d.v.s. 3 x ULN). För denna studies syfte är ULN för ALT (SGPT) 45 U/L 3.1.9.4

Adekvat lungfunktion definierad som:

-inga tecken på dyspné i vila, ingen ansträngningsintolerans på grund av lunginsufficiens och pulsoximetri ≥92 % vid inandning av rumsluft 3.1.9.5

Adekvat hjärtfunktion definierad som:

• inga tecken eller symtom på hjärtsvikt hos en patient som inte har någon historia av kronisk hjärtsvikt, ingen tidigare exponering för kardiotoxiska läkemedel och ingen strålbehandling av hjärtat; ELLER
• förkortningsfraktion på ≥27 % eller ejektionsfraktion på ≥50 % med ekokardiogram 3.1.9.6

Adekvat bukspottkörtelfunktion definierad som:

-serumlipas ≤ ULN vid screening 3.1.9.7

Virusinfektion:

• Humant immunbristvirus (HIV): Infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader före påbörjande av protokollbehandling är berättigade.
• Hepatit B-virus (HBV): Patienter med tecken på kronisk infektion med odetekterbar virusmängd är berättigade. Undertryckande terapi, om indikerat, är tillåten.
• Hepatit C-virus (HCV): Infekterade patienter som för närvarande behandlas med odetekterbar virusmängd är berättigade. Patienter med en historia av infektion måste ha behandlats och botats.

Obs: Rutinmässig screening för HBV-, HCV- eller HIV-status före registrering krävs inte.

3.1.9.8 Informerat samtycke: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller juridiskt auktoriserade representanter måste ha förmågan att förstå och vilja att skriva under, tillhandahålla ett tumavtryck (t.ex. för analfabeter) eller använda en auktoriserad metod för att vederbörligen dokumentera informerat samtycke i enlighet med lokala IRB/IEC-krav och gällande bestämmelser). Samtycke, där så är lämpligt, kommer att erhållas enligt lokala bestämmelser.

Exklusions kriterier:

• 3.2.1

Samtidig medicinering:

• Kortikosteroider: Patienter som behöver systemiska kortikosteroider eller andra former av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före påbörjande av protokollbehandling är inte berättigade.
• Efter påbörjad protokollbehandling är systemiska kortikosteroider eller andra former av immunsuppressiv terapi tillåtna om de administreras för behandling av toxicitet, tumörutbrott eller pseudoprogression och kan avta. I de flesta fall måste protokollbehandlingen hållas tills dosen har minskat till 10 mg/dag prednison eller motsvarande. Protokollets huvudutredare måste rådfrågas innan behandlingen återupptas.
• Fysiologiska kortikosteroider upp till 5 mg/dag prednison eller motsvarande är tillåtna.
• Topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter med CNS-tumörer som får steroider måste kunna avbryta dessa minst 7 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade.
• Andra prövningsmedel: Patienter som för närvarande får eller har fått något annat prövningsmedel inom 14 dagar före påbörjande av protokollbehandling är inte kvalificerade.

3.2.2

CNS-tumörbulk: Patienter med CNS-tumörer med någon av följande egenskaper vid bildbehandling är inte kvalificerade:

• Tumör med några tecken på okalt bråck eller masseffekt som leder till allvarlig mittlinjeförskjutning
• Tumör som enligt den lokala utredaren uppvisar betydande masseffekt efter initial operation eller efter andra-look-operation.

3.2.3 Okontrollerad interkurrent sjukdom: Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnad av studiekrav är inte berättigade.

3.2.4 Gravid och/eller amning: Studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas. Ytterligare graviditetstester (serum eller urin) bör tas under studiedeltagandet i enlighet med lokala standarder och riktlinjer.

Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under behandlingens varaktighet och enligt följande:

●Kvinnor som får nivolumab måste fortsätta med en effektiv preventivmetod under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab.

Om en kvinnlig patient skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera utredaren.

På grund av den okända men potentiella risken för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, måste amning avbrytas om modern behandlas i studien.

Obs: Kvinnor med reproduktionspotential definieras som de som har passerat början av menarken och inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi).

3.2.5 Autoimmun sjukdom: Patienter med en historia av autoimmun sjukdom (såsom autoimmun sköldkörtelsjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom) som har krävt systemisk behandling inom 2 år före påbörjande av protokollbehandling är inte kvalificerade.

• Asymtomatiska laboratorieavvikelser (t.ex. ANA, reumatoid faktor, förändrade sköldkörtelstudier) kommer inte att göra en patient olämplig i frånvaro av en diagnos av en autoimmun sjukdom.
• Patienter med atopirelaterade tillstånd som astma, allergisk rinit eller atopisk dermatit är inte uteslutna.
• Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi) anses inte vara en form av systemisk behandling.

3.2.6 Interstitiell lungsjukdom: Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit är inte berättigade.

3.2.7 Transplantation: Patienter som har genomgått en tidigare solid organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation är inte berättigade.

3.2.8 Biverkningar på studiemedel: Patienter med tidigare livshotande reaktioner av grad 4 eller andra biverkningar som enligt utredaren skulle utesluta återbehandling med nivolumab och/eller andra PD-1/PD-L1-antikroppar är inte kvalificerade .

3.2.9 Överensstämmelse: Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade.

3.2.10 Behandlingsstart: Patienter som inte kan påbörja studieprotokollbehandling inom 14 dagar från inskrivningsdatumet eller inom 4 veckor efter operationen (beroende på vilket som är tidigare).

3.3 Specifika kriterier för domän 2 3.3.1 Fortsätt från domän 1 till domän 2 För patienter som redan är inskrivna i studien gäller följande uteslutningskriterier specifikt innan du fortsätter till domän 2.

3.3.1.1 Specifika uteslutningskriterier

• Kirurgi: Patient som inte kan genomgå operation/biopsi vid återfall/progression på domän 1 kommer att avbrytas från studien.

• CNS-tumörbulk: Patienter med CNS-tumörer med någon av följande egenskaper vid bildbehandling efter operation/biopsi vid progression/recidiv på domän 1 är inte kvalificerade:

  • Tumör >= 5 cm i den längsta dimensionen.
  • Tumör med några tecken på okalt bråck eller masseffekt som leder till allvarlig mittlinjeförskjutning
  • Tumör som enligt den lokala utredaren uppvisar betydande masseffekt