Kísérleti tanulmány, amely a replikációs-javítási hiányos (RRD) magas fokú gliomában (HGG) szenvedő gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek (CAYA) kezdeti adaptív immunterápiás megközelítését vizsgálja

Bevételi kritériumok:

• 3.1.1 Életkor: A betegeknek ≥12 hónaposnak és ≤25 évesnek kell lenniük a tájékozott beleegyezés/hozzájárulás aláírásakor.

3.1.2 Diagnózis: A betegeknek szövettanilag megerősített glioblasztóma diagnózissal kell rendelkezniük.

3.1.3 Az RRD igazolása: Tumor immunhisztokémiával, amely az eltérést javító gén expressziójának funkcionális elvesztését mutatja (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), vagy korábbi csíravonal-teszt alapján, amely megerősíti a veleszületett eltérést javító hiányt (CMMRD) vagy Lynch-szindrómát. Helyben kell elvégezni. Az eredményeknek az utolsó műtétet követő négy héten belül meg kell jelenniük.

3.1.4 Tumorszövet-minta: biztosítson tumorszövet-mintát a molekuláris profilalkotáshoz, beleértve a TMB-analízist is. Bármilyen tumor szekvenálási adatot, ha rendelkezésre állnak a beiratkozáskor, rögzíteni kell a megfelelő patogén variánsok tekintetében az eltérést javító és a polimeráz-korrekciós génekben, hogy az RRD-re utaljon. Szükség esetén a vizsgálat alatti relapszus/progresszió idejéből származó minta is szükséges.

3.1.5 Kedvező immunmarkerek: Magas PD1 és CD8 pozitivitás a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint. Helyben kell elvégezni. Az eredményeknek az utolsó műtétet követő 4 héten belül meg kell jelenniük.

3.1.6 Sebészeti és betegségi állapot: A műtét utáni vizsgálat alapján a betegeknek teljes reszekciót (GTR)/Near Total Resectiót (NTR) kellett végezniük. A betegek másodszor is megtekinthetik a műtétet az NTR/GTR elérése érdekében, feltéve, hogy a második műtét előtt nem alkalmaztak daganatos szisztémás vagy sugárterápiát. A betegeknek az utolsó műtétet követő 4 héten belül el kell tudni kezdeni a kezelést.

3.1.7 Megengedett előzetes terápia: 3.1.7.1 A betegeknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból (kivéve az alopecia és a lymphopenia). A nivolumabbal és/vagy más anti-PD-1/PD-L1 inhibitorokkal végzett korábbi kezelés más korábbi daganatok (kivéve a magas fokú gliómát) esetén megengedett.

3.1.7.2

Előzetes terápia: Magas fokú glióma esetén a műtét kivételével előzetes kezelés nem megengedett. Ha a betegnél korábban egy másik daganatot diagnosztizáltak és kezeltek (kivéve a magas fokú gliomát), a betegeknek be kell fejezniük ezt a kezelést, és nem kell aktív betegségben szenvedniük ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban. Más daganatok korábbi kezelésére a következő időszakok vonatkoznak. :

• Citotoxikus kemoterápia: legalább 21 nappal a protokollterápia megkezdése előtt a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagjától számítva; legalább 42 nap, ha előzőleg nitrozourea (például lomusztin, CCNU) volt.
• Hematopoietikus növekedési faktorok: A rövid hatású növekedési faktor utolsó adagjától számított legalább 7 nappal a protokollterápia megkezdése előtt; hosszan tartó hatás esetén legalább 14 nap.
• Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek: legalább 7 nappal a protokoll terápia megkezdése előtt az utolsó adagtól számítva.
• Interleukinok, interferonok és citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével): Legalább 21 nappal a protokollterápia megkezdése előtt az utolsó adagtól számítva.
• Antitestek: Legalább 21 nappal a protokoll terápia megkezdése előtt az utolsó adagtól és a korábbi antitest-kezeléshez kapcsolódó toxicitásnak ≤1-es fokozatra kell helyreállnia.

• Sugárterápia: Legalább 14 nappal a helyi sugárkezelés protokollterápiájának megkezdése előtt; legalább 150 nap a teljes test besugárzásától (TBI), a craniospinalis sugárkezeléstől vagy a besugárzástól

  a medence ≥50%-a; legalább 42 nap az egyéb jelentős csontvelő-sugárzástól.

• Radiofarmakon terápia (pl. 131I-MIBG): Legalább 42 nappal a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápiából származó protokollterápia megkezdése előtt.
• Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót: Legalább 42 nappal a protokollterápia megkezdése előtt.
• Sejtterápia: Legalább 42 nappal a protokoll terápia megkezdése előtt bármilyen típusú sejtterápiából.

3.1.8 Teljesítmény állapota: Lansky játék pontszáma ≥50, ha ≤16 éves; Karnofsky teljesítményskála ≥50, ha >16 éves. Lásd az A. függeléket. A bénulás miatt járni nem tudó, de kerekes széket használó betegek a teljesítménypontszám értékelése szempontjából járóbetegnek minősülnek.

3.1.9 Szervfunkció: 3.1.9.1

Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

• perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/l)
• thrombocytaszám ≥75 000/mm3 (75x109/L), transzfúziótól független, úgy definiálva, hogy a protokoll terápia megkezdése előtt legalább 7 nappal nem kapott vérlemezke transzfúziót 3.1.9.2.

A megfelelő vesefunkció meghatározása:

- kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥60 ml/perc/1,73 m2; VAGY szérum kreatinin kor/nem alapján 3.1.9.3

A megfelelő májfunkció meghatározása:

• bilirubin (a konjugált és nem konjugált értékek összege) ≤1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) az életkor szerint
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (azaz 3 x ULN). Ebben a tanulmányban az ALT (SGPT) ULN értéke 45 U/L 3.1.9.4

A megfelelő tüdőfunkció meghatározása:

- nyugalmi nehézlégzésre utaló jelek, tüdőelégtelenség miatti testmozgás-intolerancia hiánya, és pulzoximetria ≥92% szobalevegő légzés közben 3.1.9.5

Megfelelő szívműködés meghatározása:

• nincsenek szívelégtelenség jelei vagy tünetei olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt pangásos szívelégtelenség, nem volt korábban kitéve kardiotoxikus gyógyszerekkel, és nem kapott sugárterápiát a szívben; VAGY
• 27%-os rövidülési frakció vagy 50%-nál nagyobb ejekciós frakció echokardiogram alapján 3.1.9.6

Megfelelő hasnyálmirigy-funkció meghatározása:

-szérum lipáz ≤ ULN a szűréskor 3.1.9.7

Vírusos fertőzés:

• Humán immundeficiencia vírus (HIV): A protokollterápia megkezdése előtt 6 hónapon belül hatékony retrovírus-ellenes kezelésben részesülő fertőzött betegek jogosultak arra, hogy a vírusterhelést nem lehetett kimutatni.
• Hepatitis B vírus (HBV): Azok a betegek, akiknél kimutathatatlan vírusterheléssel járó krónikus fertőzést mutattak ki. A szuppresszív terápia, ha indokolt, megengedett.
• Hepatitis C vírus (HCV): A jelenleg nem észlelhető vírusterheléssel kezelt fertőzött betegek jogosultak. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani.

Megjegyzés: A beiratkozás előtt nem szükséges rutinszerű HBV, HCV vagy HIV státusz szűrés.

3.1.9.8 Tájékozott beleegyezés: Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes felhatalmazott képviselőjének képesnek kell lennie arra, hogy megértse és aláírja, ujjlenyomatot adjon (pl. írástudatlan betegek esetében), vagy egy engedélyezett módszert használjon a dokumentum megfelelő dokumentálására. tájékoztatáson alapuló beleegyezés a helyi IRB/IEC követelményeknek és a hatályos szabályozásoknak megfelelően). A hozzájárulást adott esetben a helyi előírásoknak megfelelően kell megszerezni.

Kizárási kritériumok:

• 3.2.1

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

• Kortikoszteroidok: Azok a betegek, akiknek a protokollterápia megkezdése előtt 7 napon belül szisztémás kortikoszteroidokra vagy egyéb immunszuppresszív terápiára van szükségük, nem vehetők igénybe.
• A protokollterápia megkezdését követően a szisztémás kortikoszteroidok vagy az immunszuppresszív terápia egyéb formái megengedettek, ha toxicitás, tumor fellángolása vagy pszeudo-progresszió kezelésére alkalmazzák, és csökkenthető. A legtöbb esetben a protokollterápiát addig kell tartani, amíg az adag 10 mg/nap prednizonra vagy azzal egyenértékűre csökken. A kezelés folytatása előtt konzultálni kell a protokoll vezető kutatójával.
• Fiziológiás kortikoszteroidok 5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisig megengedettek.
• Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
• A szteroidot kapó központi idegrendszeri daganatos betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a kezelést legalább 7 nappal a protokollterápia megkezdése előtt abbahagyják.
• Rákellenes szerek: Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak.
• Egyéb vizsgálati szerek: Azok a betegek, akik jelenleg vagy a protokollterápia megkezdése előtt 14 napon belül kaptak más vizsgálati szert, nem vehetők igénybe.

3.2.2

Tömeges központi idegrendszeri daganat: Azok a betegek, akiknél a központi idegrendszeri daganatok az alábbi képalkotó jellemzők bármelyikével rendelkeznek, nem jogosultak:

• Daganat, amelynél a sérv bármilyen jele van, vagy súlyos középvonali eltolódáshoz vezető tömeghatás
• Daganat, amely a helyi vizsgáló véleménye szerint jelentős tömeghatást mutat a kezdeti műtét után vagy a második kinézetű műtét után.

3.2.3 Kontrollálatlan interkurrens betegség: olyan betegek, akik nem kontrollált interkurrens betegségben szenvednek, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatos aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek tanulmányi követelményeknek való megfelelés korlátozása nem támogatható.

3.2.4 Terhes és/vagy szoptató: A vizsgálati szerek potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejtenek ki. A szaporodási potenciállal rendelkező nőstényeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a protokollterápia megkezdése előtt 72 órán belül. A vizsgálatban való részvétel során további terhességi teszteket (szérum vagy vizelet) kell végezni a helyi szabványoknak és irányelveknek megfelelően.

Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha hatékony fogamzásgátlási módszert (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszert; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a kezelés időtartama alatt, és az alábbiak szerint:

●A nivolumab-kezelésben részesülő nőknek a nivolumab utolsó adagját követő 5 hónapig folytatniuk kell a hatékony fogamzásgátlási módszert.

Ha egy nőbeteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell a vizsgálót.

A szoptatott csecsemőknél fennálló mellékhatások ismeretlen, de potenciális kockázata miatt, ha az anyát a vizsgálati szerekkel kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat alatt kezelik.

Megjegyzés: A szaporodási potenciállal rendelkező nőstények azok, akik túl vannak a menarche kezdetén, és nem műtétileg sterilek (azaz kétoldali salpingectomia, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás).

3.2.5 Autoimmun betegség: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség (például autoimmun pajzsmirigy-betegség vagy gyulladásos bélbetegség) szerepelt, és a protokoll terápia megkezdése előtt 2 éven belül szisztémás kezelést igényeltek, nem vehetők igénybe.

• A tünetmentes laboratóriumi eltérések (pl. ANA, rheumatoid faktor, megváltozott pajzsmirigy-vizsgálatok) nem teszik alkalmatlanná a beteget autoimmun rendellenesség diagnózisának hiányában.
• Az atópiával összefüggő állapotokban, például asztmában, allergiás rhinitisben vagy atópiás dermatitisben szenvedő betegek nem zárhatók ki.
• A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia) nem tekinthető a szisztémás kezelés formájának.

3.2.6 Intersticiális tüdőbetegség: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel, nem használhatók.

3.2.7 Transzplantáció: Azok a betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen vagy allogén őssejt-transzplantáción estek át, nem jogosultak.

3.2.8 Nemkívánatos reakció a vizsgált szer(ek)re: Azok a betegek, akiknél korábban 4. fokozatú életveszélyes reakció vagy más olyan mellékhatás, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a nivolumabbal és/vagy más PD-1/PD-L1 antitestekkel történő ismételt kezelést, nem alkalmasak. .

3.2.9 Megfelelőség: Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.

3.2.10 Kezelés kezdete: Azok a betegek, akik nem tudják megkezdeni a vizsgálati protokoll szerinti kezelést a felvételi időponttól számított 14 napon belül vagy a műtétet követő 4 héten belül (amelyik korábbi).

3.3 A 2. tartományra vonatkozó speciális kritériumok 3.3.1. Továbblépés az 1. tartományról a 2. tartományra A vizsgálatba már beiratkozott betegek esetében a következő kizárási kritériumok kifejezetten érvényesek a 2. tartományra való továbblépés előtt.

3.3.1.1 Konkrét kizárási kritériumok

• Sebészet: Azon beteget, akinél nem végezhető műtét/biopszia az 1-es tartományon belüli recidíva/progresszió során, kivonják a vizsgálatból.

• Tömeges központi idegrendszeri daganat: Azok a betegek, akiknél a CNS daganata a következő jellemzők bármelyikével rendelkezik a műtét utáni képalkotás/biopszia során az 1-es tartomány progressziója/kiújulása során:

  • A daganat >= 5 cm a leghosszabb méretben.
  • Daganat, amelynél a sérv bármilyen jele van, vagy súlyos középvonali eltolódáshoz vezető tömeghatás
  • A helyi kutató véleménye szerint jelentős tömeghatást mutató daganat