Пилотное исследование по изучению подхода адаптивной иммунотерапии у детей, подростков и молодых взрослых (CAYA) пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (RRD) с дефицитом репликации-восстановления (RRD)

Критерии включения:

• 3.1.1 Возраст: возраст пациентов должен быть от ≥12 месяцев до ≤25 лет на момент подписания информированного согласия/согласия.

3.1.2 Диагноз: Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз глиобластомы.

3.1.3 Доказательство RRD: с помощью иммуногистохимии опухоли, показывающей функциональную потерю экспрессии генов репарации ошибочного спаривания (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), или на основе предшествующего тестирования зародышевой линии, подтверждающего врожденный дефицит репарации ошибочного спаривания (CMMRD) или синдром Линча. Должно быть сделано локально. Результаты должны быть готовы в течение четырех недель после последней операции.

3.1.4 Образец опухолевой ткани: предоставьте образец опухолевой ткани для молекулярного профилирования, включая анализ ТМВ. Любые данные секвенирования опухоли, если они доступны на момент регистрации, будут записаны для соответствующих патогенных вариантов в генах репарации несоответствия и корректировки полимеразы, чтобы предположить RRD. Если применимо, также требуется образец, взятый во время рецидива/прогрессирования во время исследования.

3.1.5 Благоприятные иммунные маркеры: высокая положительная реакция на PD1 и CD8, как указано в лабораторном руководстве. Должно быть сделано локально. Результаты должны быть доступны в течение 4 недель после последней операции.

3.1.6 Хирургический статус и статус заболевания: пациентам должна была быть проведена полная тотальная резекция (GTR)/почти полная резекция (NTR), что подтверждено послеоперационным сканированием. Пациентам разрешена повторная операция для достижения NTR/GTR при условии, что перед этой второй операцией не проводилась системная или лучевая терапия, направленная на опухоль. Пациенты должны иметь возможность начать терапию в течение 4 недель после последней операции.

3.1.7 Допустимая предварительная терапия: 3.1.7.1 Пациенты должны выздороветь от острых токсических эффектов всех предшествующих противораковых методов лечения (за исключением алопеции и лимфопении). Разрешено предыдущее лечение ниволумабом и/или другими ингибиторами анти-PD-1/PD-L1 по поводу других предшествующих опухолей (кроме глиомы высокой степени злокачественности).

3.1.7.2

Предварительная терапия: при глиоме высокой степени злокачественности не допускается никакая предварительная терапия, за исключением хирургического вмешательства. Если у пациента ранее был диагностирован и лечился от другой опухоли (кроме глиомы высокой степени злокачественности), для того, чтобы быть включенным в это исследование, пациенты должны завершить это лечение и не иметь активного заболевания. Следующие периоды времени применяются для предварительного лечения других опухолей. :

• Цитотоксическая химиотерапия: минимум за 21 день до начала протокольной терапии с момента последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии; не менее 42 дней, если ранее применяли нитромочевину (например, ломустин, CCNU).
• Гемопоэтические факторы роста: минимум за 7 дней до начала протокольной терапии с момента приема последней дозы фактора роста короткого действия; не менее 14 дней для длительного действия.
• Противораковые средства, о которых не известно, что они обладают миелосупрессивным действием: минимум за 7 дней до начала протокольной терапии с момента приема последней дозы.
• Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): минимум за 21 день до начала протокольной терапии с момента приема последней дозы.
• Антитела: по крайней мере за 21 день до начала протокольной терапии от последней дозы и токсичности, связанной с предшествующей терапией антителами, необходимо восстановиться до степени ≤1.

• Лучевая терапия: по крайней мере за 14 дней до начала протокольной терапии местной лучевой терапией; не менее 150 дней от общего облучения тела (ЧМТ), краниоспинальной лучевой терапии или лучевой терапии до

  ≥50% таза; по крайней мере 42 дня после другого значительного облучения костного мозга.

• Радиофармацевтическая терапия (например, 131I-MIBG): минимум за 42 дня до начала протокольной терапии системно применяемой радиофармацевтической терапией.
• Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустер-инфузию: минимум за 42 дня до начала протокольной терапии.
• Клеточная терапия: не менее чем за 42 дня до начала протокольной терапии любым типом клеточной терапии.

3.1.8 Статус успеваемости: игровой балл Лански ≥50, если возраст ≤16 лет; Шкала Карновского ≥50, если возраст >16 лет. См. Приложение А. Пациенты, неспособные ходить из-за паралича, но передвигающиеся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.

3.1.9 Функция органа: 3.1.9.1

Адекватная функция костного мозга определяется как:

• абсолютное число периферических нейтрофилов (ANC) ≥750/мм3 (0,75x109/л)
• количество тромбоцитов ≥75 000/мм3 (75x109/л), независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов по крайней мере за 7 дней до начала протокольной терапии 3.1.9.2

Адекватная функция почек определяется как:

-клиренс креатинина или СКФ радиоизотопа ≥60 мл/мин/1,73 м2; ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола 3.1.9.3

Адекватная функция печени определяется как:

• билирубин (сумма конъюгированного и неконъюгированного) ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• АЛТ (СГПТ) ≤135 Ед/л (т.е. 3 x ВГН). Для целей настоящего исследования ВГН АЛТ (SGPT) составляет 45 Ед/л. 3.1.9.4.

Адекватная функция легких определяется как:

-нет признаков одышки в покое, нет непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности, пульсоксиметрия ≥92% при дыхании комнатным воздухом 3.1.9.5

Адекватная сердечная функция определяется как:

• отсутствие признаков или симптомов сердечной недостаточности у пациента, у которого в анамнезе не было застойной сердечной недостаточности, ранее не подвергался воздействию кардиотоксических препаратов и не проходил лучевую терапию сердца; ИЛИ
• фракция укорочения ≥27% или фракция выброса ≥50% по данным эхокардиограммы 3.1.9.6

Адекватная функция поджелудочной железы определяется как:

-сывороточная липаза ≤ ВГН при скрининге 3.1.9.7

Вирусная инфекция:

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): к участию в программе допускаются инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев до начала протокольной терапии.
• Вирус гепатита B (HBV): к участию в программе допускаются пациенты с признаками хронической инфекции и неопределяемой вирусной нагрузкой. При наличии показаний допускается супрессивная терапия.
• Вирус гепатита С (ВГС): к участию в программе допускаются инфицированные пациенты, находящиеся в настоящее время на лечении, с неопределяемой вирусной нагрузкой. Пациенты с историей инфекции должны пройти лечение и вылечиться.

Примечание. Рутинный скрининг на наличие ВГВ, ВГС или ВИЧ-статуса до включения в программу не требуется.

3.1.9.8 Информированное согласие: Все пациенты и/или их родители или законные представители должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать, предоставить отпечаток большого пальца (например, для неграмотных пациентов) или использовать разрешенный метод для надлежащего документирования информированное согласие в соответствии с местными требованиями IRB/IEC и действующими правилами). Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с местными правилами.

Критерий исключения:

• 3.2.1

Сопутствующие лекарства:

• Кортикостероиды. Пациенты, нуждающиеся в системном приеме кортикостероидов или других формах иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала протокольной терапии, не имеют права на участие.
• После начала протокольной терапии разрешены системные кортикостероиды или другие формы иммуносупрессивной терапии, если они назначаются для лечения токсичности, обострения опухоли или псевдопрогрессирования, и их можно постепенно снижать. В большинстве случаев протокольную терапию необходимо проводить до снижения дозы до 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента. Перед возобновлением лечения необходимо проконсультироваться с главным исследователем протокола.
• Разрешены физиологические кортикостероиды в дозе до 5 мг/день, преднизолон или его эквивалент.
• Разрешены местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты с опухолями ЦНС, получающие стероиды, должны иметь возможность прекратить их прием по крайней мере за 7 дней до начала протокольной терапии.
• Противораковые агенты: Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права на участие.
• Другие исследуемые агенты. Пациенты, которые в настоящее время получают или получали какой-либо другой исследуемый агент в течение 14 дней до начала протокольной терапии, не имеют права на участие.

3.2.2

Массовая опухоль ЦНС: Пациенты с опухолями ЦНС, имеющими любую из следующих характеристик при визуализации, не имеют права на участие:

• Опухоль с любыми признаками некачественной грыжи или объемного эффекта, приводящими к серьезному смещению срединной линии.
• Опухоль, которая, по мнению местного исследователя, демонстрирует значительный массовый эффект после первоначальной операции или после повторной операции.

3.2.3 Неконтролируемое интеркуррентное заболевание: Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, продолжающуюся активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут предел соответствия требованиям исследования не имеют права.

3.2.4 Беременность и/или кормление грудью: исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Женщины репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала протокольной терапии. Дополнительные тесты на беременность (сыворотка или моча) должны быть получены во время участия в исследовании в соответствии с местными стандартами и рекомендациями.

Мужчины и женщины репродуктивного потенциала не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время лечения и следующим образом:

●Женщины, получающие ниволумаб, должны продолжать использовать эффективный метод контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.

Если пациентка забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом исследователю.

В связи с неизвестным, но потенциальным риском возникновения НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание необходимо прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.

Примечание. К женщинам репродуктивного потенциала относятся женщины, у которых уже наступило менархе и которые не являются хирургически стерильными (т. е. двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия).

3.2.5 Аутоиммунное заболевание. Пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе (например, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы или воспалительным заболеванием кишечника), требующим системного лечения в течение 2 лет до начала протокольной терапии, не имеют права на участие.

• Бессимптомные лабораторные отклонения (например, ANA, ревматоидный фактор, изменения в исследованиях щитовидной железы) не делают пациента непригодным для участия в исследовании при отсутствии диагноза аутоиммунного заболевания.
• Не исключаются пациенты с состояниями, связанными с атопией, такими как астма, аллергический ринит или атопический дерматит.
• Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами) не считается формой системного лечения.

3.2.6 Интерстициальное заболевание легких: Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе не допускаются.

3.2.7 Трансплантация: Пациенты, ранее перенесшие трансплантацию твердых органов или аллогенную трансплантацию стволовых клеток, не имеют права на участие.

3.2.8 Побочная реакция на исследуемый агент(ы): Пациенты с предшествующей угрожающей жизни реакцией 4 степени тяжести или другой нежелательной реакцией, которая, по мнению исследователя, препятствовала бы повторному лечению ниволумабом и/или другими антителами к PD-1/PD-L1, не подходят для участия в исследовании. .

3.2.9 Соответствие: Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не допускаются к участию в исследовании.

3.2.10 Начало лечения: пациенты, которые не могут начать лечение по протоколу исследования в течение 14 дней с даты включения или в течение 4 недель после операции (в зависимости от того, что наступит раньше).

3.3 Конкретные критерии для домена 2 3.3.1 Переход из домена 1 в домен 2 Для пациентов, уже включенных в исследование, перед переходом в домен 2 применяются следующие критерии исключения.

3.3.1.1 Особые критерии исключения

• Хирургическое вмешательство: Пациент, которому не может быть проведена операция/биопсия при рецидиве/прогрессировании домена 1, будет исключен из исследования.

• Массовая опухоль ЦНС: Пациенты с опухолями ЦНС, имеющими любую из следующих характеристик при визуализации после операции/биопсии при прогрессировании/рецидиве в домене 1, не имеют права на участие:

  • Опухоль >= 5 см в самом длинном измерении.
  • Опухоль с любыми признаками некачественной грыжи или объемного эффекта, приводящими к серьезному смещению срединной линии.
  • Опухоль, которая, по мнению местного исследователя, демонстрирует значительный массовый эффект.