複製修復不全 (RRD) 高悪性度神経膠腫 (HGG) を有する小児、青少年、若年成人 (CAYA) 患者における最新の適応免疫療法アプローチを調査するパイロット研究

包含基準:

• 3.1.1 年齢: インフォームドコンセント/同意書に署名した時点で、患者の年齢は 12 か月以上、25 歳以下でなければなりません。

3.1.2 診断: 患者は組織学的に神経膠芽腫の診断を受けていなければなりません。

3.1.3 RRDの証明：ミスマッチ修復遺伝子発現（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）の機能喪失を示す腫瘍免疫組織化学によって、または先天性ミスマッチ修復欠損（CMMRD）またはリンチ症候群を確認する事前の生殖系列検査に基づく。 現地で行うこと。 結果は最後の手術から 4 週間以内に得られる必要があります。

3.1.4 腫瘍組織標本: TMB 分析などの分子プロファイリング用に腫瘍組織標本を提供します。 登録時に利用可能な腫瘍配列データは、RRD を示唆するために、ミスマッチ修復遺伝子およびポリメラーゼ校正遺伝子における関連する病原性バリアントについて記録されます。 該当する場合、研究中の再発/進行時の検体も必要となります。

3.1.5 好ましい免疫マーカー: PD1 および CD8 陽性率が高い (ラボマニュアルに詳細が記載されています)。 現地で行うこと。 結果は最後の手術から 4 週間以内に得られる必要があります。

3.1.6 手術および疾患の状態: 患者は、術後のスキャンで確認されたように、全切除 (GTR)/ほぼ全切除 (NTR) を受けているはずです。 患者は、この 2 回目の手術の前に腫瘍に対する全身療法または放射線療法が投与されていない場合に限り、NTR/GTR を達成するための 2 回目の手術が許可されます。 患者は最後の手術から 4 週間以内に治療を開始できる必要があります。

3.1.7 許容される以前の治療: 3.1.7.1 患者は、以前のすべての抗がん療法による急性毒性作用から回復していなければなりません (脱毛症とリンパ球減少症を除く)。 他の以前の腫瘍（高悪性度神経膠腫以外）に対するニボルマブおよび/または他の抗 PD-1/PD-L1 阻害剤による以前の治療は許可されます。

3.1.7.2

事前治療：高悪性度神経膠腫の場合、手術以外の事前治療は許可されません。 患者が以前に別の腫瘍（高悪性度神経膠腫以外）の診断を受け治療を受けていた場合、この治験に登録するには、患者はその治療を完了し、活動性の疾患を有していない必要があります。他の腫瘍に対する以前の治療には、以下の期間が適用されます。 :

• 細胞傷害性化学療法：細胞傷害性または骨髄抑制性化学療法の最後の用量からプロトコール療法を開始する少なくとも21日前。ニトロソウレア（ロムスチン、CCNUなど）を以前に服用した場合は少なくとも42日。
• 造血成長因子：プロトコル治療開始の少なくとも7日前に、短時間作用型成長因子の最後の投与を行った。長時間作用型の場合は少なくとも14日間。
• 骨髄抑制作用があることが知られていない抗がん剤：最後の投与からプロトコール治療開始の少なくとも7日前。
• インターロイキン、インターフェロン、およびサイトカイン（造血増殖因子以外）：最後の投与からプロトコール治療開始の少なくとも21日前。
• 抗体：プロトコール治療開始の少なくとも21日前に最後の投与量があり、以前の抗体治療に関連する毒性がグレード1以下に回復している必要があります。

• 放射線療法: 局所放射線療法からプロトコール療法を開始する少なくとも 14 日前。全身照射（TBI）、頭蓋脊髄放射線療法、または放射線治療から少なくとも150日が経過している

  骨盤の 50% 以上。他の実質的な骨髄放射線照射から少なくとも 42 日間。

• 放射性医薬品療法（例、131I-MIBG）：全身投与による放射性医薬品療法によるプロトコール療法の開始の少なくとも42日前。
• ブースト注入を含む自己幹細胞注入: プロトコール療法の開始の少なくとも 42 日前。
• 細胞療法: あらゆる種類の細胞療法によるプロトコール療法の開始の少なくとも 42 日前。

3.1.8 パフォーマンスステータス: 16 歳以下の場合、Lansky プレイスコア ≥50。 16 歳以上の場合、カルノフスキーのパフォーマンス スケール ≥50。 付録 A を参照してください。麻痺のため歩くことができないが車椅子を使用している患者は、パフォーマンス スコアを評価する目的で歩行可能であるとみなされます。

3.1.9 臓器機能: 3.1.9.1

適切な骨髄機能は次のように定義されます。

• 末梢好中球絶対数 (ANC) ≥750/mm3 (0.75x109/L)
• 血小板数 ≥75,000/mm3 (75x109/L)、輸血非依存性、プロトコル治療開始の少なくとも 7 日前に血小板輸血を受けていないものと定義 3.1.9.2

適切な腎機能は次のように定義されます。

-クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体のGFR ≥60 mL/min/1.73 m2;または、年齢/性別に基づく血清クレアチニン 3.1.9.3

適切な肝機能は次のように定義されます。

• ビリルビン（結合型ビリルビンと非結合型ビリルビンの合計）≤1.5 x 年齢の正常値上限（ULN）
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (つまり、3 x ULN)。 この研究の目的では、ALT (SGPT) の ULN は 45 U/L 3.1.9.4 です。

適切な肺機能は次のように定義されます。

-安静時に呼吸困難の証拠がなく、肺不全による運動不耐症がなく、室内空気を吸入しているときのパルス酸素濃度測定値が 92% 以上である 3.1.9.5

適切な心機能は次のように定義されます。

• うっ血性心不全の病歴がなく、心毒性薬への曝露歴がなく、心臓への放射線治療も受けていない患者に心不全の兆候や症状がない。または
• 心エコー検査による短縮率≧27%、または駆出率≧50% 3.1.9.6

適切な膵臓機能は次のように定義されます。

-スクリーニング時の血清リパーゼ ≤ ULN 3.1.9.7

ウイルス感染：

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV): プロトコール治療開始前 6 か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている感染患者が対象となります。
• B 型肝炎ウイルス (HBV): ウイルス量が検出できない慢性感染の証拠がある患者が対象となります。 必要に応じて抑制療法が許可されます。
• C型肝炎ウイルス（HCV）：ウイルス量が検出されず、現在治療中の感染患者が対象となります。 感染歴のある患者は治療を受けて治癒している必要があります。

注: 登録前の HBV、HCV、または HIV ステータスの定期的なスクリーニングは必要ありません。

3.1.9.8 インフォームド・コンセント: すべての患者および/またはその両親、または法的に権限を与えられた代理人は、理解する能力と、署名、拇印の提供 (文盲の患者の場合など)、または許可された方法を使用して適切に文書化する意欲を持っていなければなりません。現地の IRB/IEC 要件および現行の規制に従ったインフォームドコンセント）。 同意は、必要に応じて、現地の規制に従って取得されます。

除外基準:

• 3.2.1

併用薬:

• コルチコステロイド：プロトコール療法の開始前7日以内に全身性コルチコステロイドまたは他の形態の免疫抑制療法を必要とする患者は対象外である。
• プロトコール療法の開始後、全身性コルチコステロイドまたは他の形態の免疫抑制療法は、毒性、腫瘍の再燃、または偽進行の治療のために投与する場合には許可され、漸減することができます。 ほとんどの場合、プロトコール療法は、プレドニゾンの用量が 10 mg/日または同等の量に漸減するまで継続する必要があります。 治療を再開する前に、プロトコールの主任研究者に相談する必要があります。
• 生理的コルチコステロイドは 5 mg/日までのプレドニゾンまたは同等品が許可されます。
• 局所、眼、関節内、鼻腔内、吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。
• CNS 腫瘍を患い、ステロイドの投与を受けている患者は、プロトコール療法の開始の少なくとも 7 日前にステロイドを中止できなければなりません。
• 抗がん剤：現在他の抗がん剤の投与を受けている患者さんは対象外です。
• 他の治験薬：現在、他の治験薬を受けている患者、またはプロトコール治療開始前 14 日以内に他の治験薬を受けていた患者は対象外である。

3.2.2

CNS 腫瘍バルク: 画像検査で次のいずれかの特徴がある CNS 腫瘍を有する患者は対象外です。

• 重度の正中線の移動につながる臍ヘルニアまたは腫瘤効果の証拠がある腫瘍
• 地元の研究者の見解では、初回手術後または再検査手術後に顕著な質量効果を示す腫瘍。

3.2.3 制御不能な併発疾患：進行中の活動性感染症、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、不安定狭心症、不整脈、またはこれらに限定されない、制御不能な併発疾患を有する患者。研究要件の遵守を制限している場合は対象外です。

3.2.4 妊娠中および/または授乳中: 研究薬剤には催奇形性または流産促進作用の可能性があります。 生殖能力のある女性は、プロトコール療法の開始前72時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 地域の基準およびガイドラインに従って、研究参加中に追加の妊娠検査（血清または尿）を取得する必要があります。

生殖能力のある男性または女性は、治験参加前および治療期間中、効果的な避妊方法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに以下の条件で同意しない限り、参加することはできません。

●ニボルマブの投与を受けている女性は、ニボルマブの最後の投与後、5か月間効果的な避妊方法を継続する必要があります。

女性患者がこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに研究者に通知する必要があります。

治験薬による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、母親が治験中に治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。

注: 生殖能力のある女性とは、初経の開始を過ぎ、外科的に不妊状態ではない女性 (すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘術) と定義されます。

3.2.5 自己免疫疾患：プロトコール療法の開始前 2 年以内に全身治療を必要とした自己免疫疾患（自己免疫性甲状腺疾患または炎症性腸疾患など）の病歴のある患者は対象外です。

• 無症候性の検査異常（ANA、リウマチ因子、甲状腺検査の変化など）は、自己免疫疾患の診断がなくても患者を不適格とすることはありません。
• 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などのアトピー関連疾患の患者は除外されません。
• 補充療法（例、チロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の一形態とはみなされません。

3.2.6 間質性肺疾患：間質性肺疾患または肺炎の病歴のある患者は対象外です。

3.2.7 移植: 以前に固形臓器移植または同種幹細胞移植を受けた患者は対象外です。

3.2.8 治験薬に対する副作用：過去にグレード4の生命を脅かす反応、またはニボルマブおよび/または他のPD-1/PD-L1抗体による再治療を妨げると治験責任医師が判断したその他の副作用を起こした患者は対象外となる。 。

3.2.9 コンプライアンス: 研究者の意見により、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある患者は対象外です。

3.2.10 治療開始：登録日から14日以内、または手術後4週間以内（いずれか早い方）以内に治験プロトコルによる治療を開始できない患者。

3.3 ドメイン 2 の特定の基準 3.3.1 ドメイン 1 からドメイン 2 への移行 すでに研究に登録されている患者については、ドメイン 2 に進む前に以下の除外基準が特に適用されます。

3.3.1.1 特定の除外基準

• 手術：ドメイン1の再発/進行時に手術/生検を受けられない患者は研究から中止されます。

• CNS 腫瘍バルク: ドメイン 1 の進行/再発時の手術/生検後の画像検査で次のいずれかの特徴がある CNS 腫瘍を有する患者は対象外です。

  • 最長寸法が 5cm 以上の腫瘍。
  • 重度の正中線の移動につながる臍ヘルニアまたは腫瘤効果の証拠がある腫瘍
  • 地元の研究者の見解では、重大な質量効果を示す腫瘍