Pilottitutkimus, jossa tutkitaan etukäteistä adaptiivista immunoterapiaa lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (CAYA) potilailla, joilla on replikaation korjauspuutos (RRD) korkea-asteinen glioomi (HGG)

Sisällyttämiskriteerit:

• 3.1.1 Ikä: Potilaiden tulee olla ≥12 kuukauden ja ≤25 vuoden ikäisiä tietoisen suostumuksen/suostumuksen allekirjoitushetkellä.

3.1.2 Diagnoosi: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu glioblastoomadiagnoosi.

3.1.3 Todiste RRD:stä: Kasvaimen immunohistokemialla, joka osoittaa epäsopivuuskorjausgeenin ilmentymisen toiminnallisen häviämisen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), tai perustuen aikaisempaan ituratatestaukseen, joka vahvistaa synnynnäisen epäsopivuuden korjaamisen puutteen (CMMRD) tai Lynchin oireyhtymän. Tehdään paikallisesti. Tulosten on oltava saatavilla neljän viikon kuluessa viimeisestä leikkauksesta.

3.1.4 Kasvainkudosnäyte: Anna kasvainkudosnäyte molekyyliprofilointia varten, mukaan lukien TMB-analyysi. Kaikki kasvaimen sekvensointitiedot, jos ne ovat saatavilla ilmoittautumishetkellä, kirjataan asiaankuuluvien patogeenisten varianttien varalta epäsopivuuden korjaus- ja polymeraasintarkistusgeeneissä RRD:n ehdottamiseksi. Tarvittaessa tarvitaan myös näyte uusiutumisen/etenemisen ajankohdasta tutkimuksen aikana.

3.1.5 Suotuisat immuunimarkkerit: Korkea PD1- ja CD8-positiivisuus, kuten laboratoriooppaassa on kuvattu. Tehdään paikallisesti. Tulosten on oltava saatavilla 4 viikon kuluessa viimeisestä leikkauksesta.

3.1.6 Leikkaus ja sairauden tila: Potilailla olisi pitänyt olla kokonaisresektio (GTR) / lähes kokonaisresektio (NTR), mikä on vahvistettu leikkauksen jälkeisellä skannauksella. Potilaat voivat tehdä toisen katseluleikkauksen NTR/GTR:n saavuttamiseksi edellyttäen, että kasvaimeen kohdistettua systeemistä tai sädehoitoa ei ole annettu ennen tätä toista leikkausta. Potilaiden tulee voida aloittaa hoito 4 viikon kuluessa viimeisestä leikkauksesta.

3.1.7 Sallittu aikaisempi hoito: 3.1.7.1 Potilaiden on oltava toipuneet kaikkien aikaisempien syövänvastaisten hoitojen akuuteista toksisista vaikutuksista (poikkeuksena hiustenlähtö ja lymfopenia). Aiempi hoito nivolumabilla ja/tai muilla anti-PD-1/PD-L1-estäjillä muiden aikaisempien kasvainten (muiden kuin korkea-asteisen gliooman) hoidossa on sallittu.

3.1.7.2

Aikaisempi hoito: Korkealaatuisen gliooman hoitoon ei sallita aiempaa hoitoa paitsi leikkausta. Jos potilaalla on aiemmin diagnosoitu ja hoidettu jokin muu kasvain (muu kuin korkea-asteinen gliooma), potilaiden on oltava suorittaneet tämä hoito ja heillä ei ole aktiivista sairautta voidakseen osallistua tähän tutkimukseen. Seuraavat ajanjaksot koskevat aiempaa muiden kasvainten hoitoa :

• Sytotoksinen kemoterapia: vähintään 21 päivää ennen protokollahoidon aloittamista viimeisestä sytotoksisen tai myelosuppressiivisen kemoterapian annoksesta; vähintään 42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea (kuten lomustiini, CCNU).
• Hematopoieettiset kasvutekijät: vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista viimeisestä lyhytvaikutteisen kasvutekijän annoksesta; vähintään 14 päivää pitkävaikutteisille.
• Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia: vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista viimeisestä annoksesta.
• Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): Vähintään 21 päivää ennen protokollahoidon aloittamista viimeisestä annoksesta.
• Vasta-aineet: Vähintään 21 päivää ennen protokollahoidon aloittamista viimeisestä annoksesta ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipumassa asteeseen ≤1.

• Sädehoito: vähintään 14 päivää ennen paikallisen sädehoidon protokollahoidon aloittamista; vähintään 150 päivää koko kehon säteilytyksestä (TBI), kraniospinaalisesta sädehoidosta tai säteilystä

  ≥50 % lantiosta; vähintään 42 päivää muusta merkittävästä luuytimen säteilystä.

• Radiofarmaseuttinen hoito (esim. 131I-MIBG): Vähintään 42 päivää ennen systeemisesti annetun radiofarmaseuttisen hoidon protokollahoidon aloittamista.
• Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: Vähintään 42 päivää ennen protokollahoidon aloittamista.
• Soluterapia: Vähintään 42 päivää ennen minkä tahansa tyyppisen soluhoidon protokollahoidon aloittamista.

3.1.8 Suorituskyky: Lanskyn pelitulos ≥50, jos ≤16-vuotias; Karnofskyn suorituskykyasteikko ≥50, jos yli 16-vuotias. Katso liite A. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka käyttävät pyörätuolia, katsotaan liikkuvaksi suorituspisteiden arvioimiseksi.

3.1.9 Elintoiminto: 3.1.9.1

Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

• perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥750/mm3 (0,75 x 109/l)
• verihiutaleiden määrä ≥75 000/mm3 (75 x 109/l), verensiirrosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista 3.1.9.2

Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

-kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥60 ml/min/1,73 m2; TAI seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella 3.1.9.3

Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• bilirubiini (konjugoituneen ja konjugoimattoman summa) ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (eli 3 x ULN). Tässä tutkimuksessa ALT:n (SGPT) ULN on 45 U/L 3.1.9.4

Riittävä keuhkojen toiminta määritellään seuraavasti:

-ei merkkejä hengenahdistuksesta levossa, ei keuhkojen vajaatoiminnasta johtuvaa rasitusintoleranssia ja pulssioksimetria ≥ 92 % hengitettäessä huoneilmaa 3.1.9.5

Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

• ei merkkejä tai oireita sydämen vajaatoiminnasta potilaalla, jolla ei ole aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, ei aikaisempaa altistumista kardiotoksisille lääkkeille eikä sydämen sädehoitoa; TAI
• lyhennysfraktio ≥ 27 % tai ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammissa 3.1.9.6

Riittävä haiman toiminta määritellään seuraavasti:

-seerumin lipaasi ≤ ULN seulonnassa 3.1.9.7

Virusinfektio:

• Ihmisen immuunikatovirus (HIV): Infektoituneet potilaat, jotka ovat saaneet tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei ole havaittavissa 6 kuukauden aikana ennen protokollahoidon aloittamista, ovat kelvollisia.
• Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on todisteita kroonisesta infektiosta, jonka viruskuormitusta ei voida havaita, ovat kelvollisia. Suppressiivinen hoito on sallittu, jos se on aiheellista.
• C-hepatiittivirus (HCV): Infektoituneet potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä havaitsemattomalla viruskuormalla, ovat kelvollisia. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut infektio, on oltava hoidettu ja parantunut.

Huomautus: Rutiinitarkastusta HBV-, HCV- tai HIV-statuksen varalta ei vaadita ennen ilmoittautumista.

3.1.9.8 Tietoinen suostumus: Kaikilla potilailla ja/tai heidän vanhemmillaan tai laillisesti valtuutetuilla edustajilla on oltava kyky ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan, antamaan peukalonjälki (esim. lukutaidottomille potilaille) tai käyttämään valtuutettua menetelmää asianmukaisesti dokumentoimaan tietoinen suostumus paikallisten IRB/IEC-vaatimusten ja voimassa olevien määräysten mukaisesti). Suostumus hankitaan tarvittaessa paikallisten määräysten mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• 3.2.1

Samanaikaiset lääkkeet:

• Kortikosteroidit: Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä kortikosteroideja tai muita immunosuppressiivisia hoitomuotoja 7 päivän aikana ennen protokollahoidon aloittamista, eivät ole kelvollisia.
• Protokollahoidon aloittamisen jälkeen systeemiset kortikosteroidit tai muut immunosuppressiivisen hoidon muodot ovat sallittuja, jos niitä annetaan toksisuuden, kasvaimen pahenemisen tai pseudoprogression hoitoon ja niitä voidaan pienentää. Useimmissa tapauksissa protokollahoitoa on jatkettava, kunnes annosta pienennetään 10 mg:aan/vrk prednisonia tai vastaavaan. Protokollan päätutkijaa on kuultava ennen hoidon jatkamista.
• Fysiologiset kortikosteroidit ovat sallittuja enintään 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
• Paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, nenänsisäiset ja inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Potilaiden, joilla on keskushermoston kasvaimia ja jotka saavat steroideja, on voitava lopettaa ne vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista.
• Syövän vastaiset aineet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia.
• Muut tutkimusaineet: Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet jotain muuta tutkimusainetta 14 päivän kuluessa ennen protokollahoidon aloittamista, eivät ole kelvollisia.

3.2.2

Keskushermoston kasvain: Potilaat, joilla on keskushermoston kasvaimia, joilla on jokin seuraavista kuvantamisominaisuuksista, eivät ole kelvollisia:

• Kasvain, jossa on merkkejä tyrästä tai massavaikutuksesta, joka johtaa vakavaan keskilinjan siirtymään
• Kasvain, joka paikallisen tutkijan mielestä osoittaa merkittävää massavaikutusta ensimmäisen leikkauksen jälkeen tai toisen ilmeen leikkauksen jälkeen.

3.2.3 Hallitsematon väliaikainen sairaus: Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka koulutusvaatimusten noudattamista ei voida hyväksyä.

3.2.4 Raskaana olevat ja/tai imettävät: Tutkimusaineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Lisääntymiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen protokollahoidon aloittamista. Muita raskaustestejä (seerumi tai virtsa) tulee tehdä tutkimukseen osallistumisen aikana paikallisten standardien ja ohjeiden mukaisesti.

Lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole sopineet tehokkaan ehkäisymenetelmän (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista hoidon ajan ja seuraavasti:

●Nivolumabihoitoa saavien naisten on jatkettava tehokasta ehkäisyä 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.

Jos naispotilas tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkijalle.

Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.

Huomaa: Lisääntymiskykyiset naiset määritellään kuukautisten alkamisen jälkeen ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto).

3.2.5 Autoimmuunisairaus: Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus (kuten autoimmuuni kilpirauhassairaus tai tulehduksellinen suolistosairaus), jotka ovat vaatineet systeemistä hoitoa 2 vuoden aikana ennen protokollahoidon aloittamista, eivät ole kelvollisia.

• Oireettomat laboratorioarvojen poikkeavuudet (esim. ANA, reumatekijä, muuttuneet kilpirauhastutkimukset) eivät tee potilaasta kelpaamatonta, jos autoimmuunisairaus ei ole diagnosoitu.
• Potilaita, joilla on atopiaan liittyviä sairauksia, kuten astma, allerginen nuha tai atooppinen ihottuma, ei suljeta pois.
• Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

3.2.6 Interstitiaalinen keuhkosairaus: Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, eivät ole kelvollisia.

3.2.7 Transplantaatio: Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto tai allogeeninen kantasolusiirto, eivät ole kelvollisia.

3.2.8 Haittavaikutukset tutkimusaine(e)lle: Potilaat, joilla on aiemmin ollut asteen 4 henkeä uhkaava reaktio tai muu haittavaikutus, joka tutkijan mielestä estäisi uudelleenhoidon nivolumabilla ja/tai muilla PD-1/PD-L1-vasta-aineilla, ei ole kelvollinen. .

3.2.9 Vaatimustenmukaisuus: Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole kelvollisia.

3.2.10 Hoidon aloitus: Potilaat, jotka eivät pysty aloittamaan tutkimusprotokollaa koskevaa hoitoa 14 päivän kuluessa ilmoittautumispäivästä tai 4 viikon sisällä leikkauksesta (sen mukaan kumpi on aikaisempi).

3.3 Erityiset kriteerit toimialueelle 2 3.3.1 Eteneminen alueesta 1 alueeseen 2 Tutkimukseen jo ilmoittautuneille potilaille seuraavat poissulkemiskriteerit pätevät erityisesti ennen siirtymistä alueeseen 2.

3.3.1.1 Erityiset poissulkemiskriteerit

• Leikkaus: Potilas, jolle ei voida tehdä leikkausta/biopsiaa uusiutumisen/progression aikana alueella 1, lopetetaan tutkimuksesta.

• Keskushermostokasvaimet: Potilaat, joilla on keskushermoston kasvaimia, joilla on jokin seuraavista ominaisuuksista kuvantamisessa leikkauksen jälkeisessä/biopsiassa etenemisen/uistumisen yhteydessä domeenilla 1, eivät ole kelvollisia:

  • Kasvain >= 5 cm pisimmissä mitoissa.
  • Kasvain, jossa on merkkejä tyrästä tai massavaikutuksesta, joka johtaa vakavaan keskilinjan siirtymään
  • Kasvain, joka paikallisen tutkijan mielestä osoittaa merkittävää massavaikutusta