Uno studio pilota che indaga l'approccio iniziale dell'immunoterapia adattiva nei pazienti bambini, adolescenti e giovani adulti (CAYA) con gliomi ad alto grado (HGG) con deficit di replicazione-riparazione (RRD)

Criterio di inclusione:

• 3.1.1 Età: i pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 25 anni al momento della firma del consenso/assenso informato.

3.1.2 Diagnosi: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di glioblastoma.

3.1.3 Prova di RRD: mediante immunoistochimica tumorale che mostra la perdita funzionale dell'espressione del gene di riparazione del disadattamento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) o sulla base di precedenti test della linea germinale che confermano il deficit congenito di riparazione del disadattamento (CMMRD) o la sindrome di Lynch. Da fare localmente. I risultati devono essere disponibili entro quattro settimane dall’ultimo intervento chirurgico.

3.1.4 Campione di tessuto tumorale: fornire un campione di tessuto tumorale per la profilazione molecolare, inclusa l'analisi TMB. Eventuali dati di sequenziamento del tumore, se disponibili al momento dell'arruolamento, verranno registrati per varianti patogene rilevanti nei geni di riparazione del disadattamento e di correzione di bozze della polimerasi per suggerire RRD. È richiesto anche un campione del momento della recidiva/progressione durante lo studio, ove applicabile.

3.1.5 Marcatori immunitari favorevoli: elevata positività a PD1 e CD8 come dettagliato nel manuale di laboratorio. Da fare localmente. I risultati devono essere disponibili entro 4 settimane dall’ultimo intervento chirurgico.

3.1.6 Stato chirurgico e patologico: i pazienti devono essere stati sottoposti a resezione totale lorda (GTR)/resezione quasi totale (NTR) come confermato dalla scansione post-operatoria. Ai pazienti è consentito un secondo intervento chirurgico per ottenere NTR/GTR a condizione che non sia stata somministrata alcuna radioterapia o sistemica diretta al tumore prima di questo secondo intervento chirurgico. I pazienti dovrebbero essere in grado di iniziare la terapia entro 4 settimane dall’ultimo intervento chirurgico.

3.1.7 Terapia precedente consentita: 3.1.7.1 I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali (ad eccezione di alopecia e linfopenia). Sarà consentito il precedente trattamento con nivolumab e/o altri inibitori anti-PD-1/PD-L1 per altri tumori pregressi (diversi dal glioma ad alto grado).

3.1.7.2

Terapia precedente: per il glioma ad alto grado non sarà consentita alcuna terapia precedente, ad eccezione dell'intervento chirurgico. Se al paziente è stato precedentemente diagnosticato e trattato un altro tumore (diverso dal glioma ad alto grado), i pazienti devono aver completato tale trattamento e non avere alcuna malattia attiva per poter essere arruolati in questo studio. I seguenti periodi di tempo si applicano alla terapia precedente per altri tumori :

• Chemioterapia citotossica: almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia di protocollo dall'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva; almeno 42 giorni se prima della nitrosourea (come lomustina, CCNU).
• Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia di protocollo dall'ultima dose di fattore di crescita ad azione breve; almeno 14 giorni per quelli ad azione prolungata.
• Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressori: almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia di protocollo dall'ultima dose.
• Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo dall'ultima dose.
• Anticorpi: almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo dall'ultima dose e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere ripristinata al Grado ≤1.

• Radioterapia: almeno 14 giorni prima dell'inizio del protocollo terapeutico dalla radioterapia locale; almeno 150 giorni dall'irradiazione totale del corpo (TBI), dalla radioterapia craniospinale o dalla radioterapia

  ≥50% del bacino; almeno 42 giorni da altre radiazioni sostanziali del midollo osseo.

• Terapia radiofarmaceutica (ad es. 131I-MIBG): almeno 42 giorni prima dell'inizio della terapia di protocollo derivante da una terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica.
• Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: almeno 42 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Terapia cellulare: almeno 42 giorni prima dell'inizio della terapia di protocollo da qualsiasi tipo di terapia cellulare.

3.1.8 Performance Status: punteggio di gioco Lansky ≥ 50 se ≤ 16 anni di età; Scala di performance di Karnofsky ≥50 se>16 anni di età. Vedere Appendice A. I pazienti incapaci di camminare a causa di paralisi ma che utilizzano una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio della prestazione.

3.1.9 Funzione dell'organo: 3.1.9.1

Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

• conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• conta piastrinica ≥75.000/mm3 (75x109/L), indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo 3.1.9.2

Funzione renale adeguata definita come:

-clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 60 ml/min/1,73 m2; OPPURE creatinina sierica in base all'età/sesso 3.1.9.3

Funzionalità epatica adeguata definita come:

• bilirubina (somma di coniugata e non coniugata) ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) per l'età
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (ovvero, 3 x ULN). Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT (SGPT) è 45 U/L 3.1.9.4

Funzione polmonare adeguata definita come:

-nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare e pulsossimetria ≥92% mentre si respira aria ambiente 3.1.9.5

Funzione cardiaca adeguata definita come:

• nessun segno o sintomo di insufficienza cardiaca in un paziente che non ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia, nessuna precedente esposizione a farmaci cardiotossici e nessuna radioterapia al cuore; O
• frazione di accorciamento ≥27% o frazione di eiezione ≥50% mediante ecocardiogramma 3.1.9.6

Funzione pancreatica adeguata definita come:

-lipasi sierica ≤ ULN allo screening 3.1.9.7

Infezione virale:

• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV): sono idonei i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Virus dell’epatite B (HBV): sono idonei i pazienti con evidenza di infezione cronica con carica virale non rilevabile. La terapia soppressiva, se indicata, è consentita.
• Virus dell’epatite C (HCV): sono idonei i pazienti infetti attualmente in trattamento con carica virale non rilevabile. I pazienti con una storia di infezione devono essere stati trattati e curati.

Nota: non è richiesto lo screening di routine per lo stato di HBV, HCV o HIV prima dell'arruolamento.

3.1.9.8 Consenso informato: tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare, fornire un'impronta digitale (ad esempio, per i pazienti analfabeti) o utilizzare un metodo autorizzato per documentare debitamente il consenso informato in linea con i requisiti IRB/IEC locali e le normative vigenti). Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto in conformità alle normative locali.

Criteri di esclusione:

• 3.2.1

Farmaci concomitanti:

• Corticosteroidi: i pazienti che necessitano di corticosteroidi sistemici o altre forme di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo non sono eleggibili.
• Dopo l’inizio della terapia del protocollo, i corticosteroidi sistemici o altre forme di terapia immunosoppressiva sono consentiti se somministrati per il trattamento di tossicità, riacutizzazione del tumore o pseudoprogressione e possono essere ridotti gradualmente. Nella maggior parte dei casi la terapia prevista dal protocollo deve essere mantenuta fino a quando la dose non viene ridotta gradualmente a 10 mg/die di prednisone o equivalente. Lo sperimentatore principale del protocollo deve essere consultato prima di riprendere il trattamento.
• Sono consentiti corticosteroidi fisiologici fino a 5 mg/die di prednisone o equivalente.
• Sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori.
• I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale che ricevono steroidi devono essere in grado di interromperli almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
• Altri agenti sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo non sono idonei.

3.2.2

Massa tumorale del sistema nervoso centrale: i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche all'imaging non sono idonei:

• Tumore con qualsiasi evidenza di ernia uncale o effetto massa che porta a un grave spostamento della linea mediana
• Tumore che, secondo l'opinione dello sperimentatore locale, mostra un effetto massa significativo dopo l'intervento chirurgico iniziale o dopo un intervento chirurgico di secondo sguardo.

3.2.3 Malattia intercorrente non controllata: pazienti con malattie intercorrenti non controllate tra cui, ma non limitate a, infezione attiva in corso, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio non sono ammissibili.

3.2.4 Gravidanza e/o allattamento: gli agenti in studio possono avere effetti teratogeni o abortivi. Le femmine potenzialmente riproduttive devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo. Ulteriori test di gravidanza (siero o urina) devono essere ottenuti durante la partecipazione allo studio in conformità con gli standard e le linee guida locali.

I maschi e le femmine potenzialmente riproduttivi non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento e come segue:

●Le donne che ricevono nivolumab devono continuare un metodo contraccettivo efficace per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

Qualora una paziente dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente lo sperimentatore.

A causa del rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata nello studio.

Nota: le femmine potenzialmente riproduttive sono definite come quelle che hanno superato l'inizio del menarca e non sono chirurgicamente sterili (ad esempio, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa).

3.2.5 Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia autoimmune (come malattia autoimmune della tiroide o malattia infiammatoria intestinale) che hanno richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti l'inizio della terapia del protocollo non sono idonei.

• Anomalie di laboratorio asintomatiche (ad es. ANA, fattore reumatoide, studi sulla tiroide alterata) non renderanno un paziente non idoneo in assenza di una diagnosi di una malattia autoimmune.
• Non sono esclusi i pazienti con condizioni correlate all’atopia come asma, rinite allergica o dermatite atopica.
• La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

3.2.6 Malattia polmonare interstiziale: i pazienti con storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non sono idonei.

3.2.7 Trapianto: i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di organi solidi o un trapianto di cellule staminali allogeniche non sono eleggibili.

3.2.8 Reazioni avverse agli agenti dello studio: i pazienti con precedenti reazioni pericolose per la vita di grado 4 o altre reazioni avverse che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero il ritrattamento con nivolumab e/o altri anticorpi PD-1/PD-L1 non sono idonei .

3.2.9 Conformità: i pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di conformarsi ai requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono idonei.

3.2.10 Inizio del trattamento: pazienti che non sono in grado di iniziare il trattamento del protocollo di studio entro 14 giorni dalla data di arruolamento o entro 4 settimane dall'intervento chirurgico (a seconda di quale evento si verifica prima).

3.3 Criteri specifici per il Dominio 2 3.3.1 Procedere dal Dominio 1 al Dominio 2 Per i pazienti già arruolati nello studio, i seguenti criteri di esclusione si applicano specificamente prima di procedere al Dominio 2.

3.3.1.1 Criteri di esclusione specifici

• Chirurgia: i pazienti che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico/biopsia in caso di recidiva/progressione nel Dominio 1 verranno interrotti dallo studio.

• Massa tumorale del sistema nervoso centrale: i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche all'imaging post-operatorio/biopsia in progressione/recidiva nel dominio 1 non sono eleggibili:

  • Tumore >= 5 cm nella dimensione più lunga.
  • Tumore con qualsiasi evidenza di ernia uncale o effetto massa che porta a un grave spostamento della linea mediana
  • Tumore che, a giudizio dello sperimentatore locale, presenta un significativo effetto massa