En pilotundersøgelse, der undersøger forhåndstiltag med adaptiv immunterapi hos børn, unge og unge voksne (CAYA) patienter med replikations-reparationsmangel (RRD) højgradige gliomer (HGG)

Inklusionskriterier:

• 3.1.1 Alder: Patienter skal være ≥12 måneder og ≤25 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke/samtykke.

3.1.2 Diagnose: Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose glioblastom.

3.1.3 Bevis for RRD: Ved tumorimmunhistokemi, der viser funktionelt tab af mismatch reparation genekspression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), eller baseret på tidligere kimlinjetest, der bekræfter medfødt mismatch reparationsmangel (CMMRD) eller Lynch syndrom. Skal gøres lokalt. Resultaterne skal foreligge inden for fire uger efter sidste operation.

3.1.4 Tumorvævsprøve: Giv en tumorvævsprøve til molekylær profilering, inklusive TMB-analyse. Eventuelle tumor-sekventeringsdata, hvis de er tilgængelige på tidspunktet for indskrivning, vil blive registreret for relevante patogene varianter i mismatch-reparations- og polymerase-korrekturlæsningsgener for at foreslå RRD. En prøve fra tidspunktet for tilbagefald/progression under undersøgelsen er også påkrævet, når det er relevant.

3.1.5 Gunstige immunmarkører: Høj PD1- og CD8-positivitet som beskrevet i laboratoriemanualen. Skal gøres lokalt. Resultaterne skal være tilgængelige inden for 4 uger efter sidste operation.

3.1.6 Kirurgisk og sygdomsstatus: Patienterne skulle have haft total resektion (GTR)/Nær total resektion (NTR) som bekræftet af scanningen efter operationen. Patienter får lov til at foretage en operation for at opnå NTR/GTR, forudsat at der ikke er blevet administreret tumorstyret systemisk eller strålebehandling før denne anden operation. Patienter skal kunne starte behandlingen inden for 4 uger efter sidste operation.

3.1.7 Tilladt tidligere behandling: 3.1.7.1 Patienter skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af alle tidligere anti-cancer-terapier (med undtagelse af alopeci og lymfopeni). Tidligere behandling med nivolumab og/eller andre anti-PD-1/PD-L1-hæmmere for andre tidligere tumorer (bortset fra højgradigt gliom) vil være tilladt.

3.1.7.2

Forudgående terapi: Ingen forudgående terapi undtagen kirurgi vil være tilladt for højgradigt gliom. Hvis patienten tidligere er blevet diagnosticeret og behandlet for en anden tumor (bortset fra højgradigt gliom), skal patienterne have gennemført denne behandling og ikke have nogen aktiv sygdom for at blive optaget i dette forsøg. Følgende tidsperioder gælder for forudgående behandling for andre tumorer :

• Cytotoksisk kemoterapi: Mindst 21 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra den sidste dosis cytotoksisk eller myelosuppressiv kemoterapi; mindst 42 dage, hvis tidligere nitrosourea (såsom lomustine, CCNU).
• Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra den sidste dosis af korttidsvirkende vækstfaktor; mindst 14 dage for langtidsvirkende.
• Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive: Mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra sidste dosis.
• Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): Mindst 21 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra sidste dosis.
• Antistoffer: Mindst 21 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra den sidste dosis og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad ≤1.

• Strålebehandling: Mindst 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra lokal strålebehandling; mindst 150 dage fra total kropsbestråling (TBI), kraniospinal strålebehandling eller stråling til

  ≥50 % af bækkenet; mindst 42 dage fra anden væsentlig knoglemarvsstråling.

• Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. 131I-MIBG): Mindst 42 dage før påbegyndelse af protokolbehandling fra systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling.
• Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: Mindst 42 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Cellulær terapi: Mindst 42 dage før påbegyndelse af protokolterapi fra enhver type cellulær terapi.

3.1.8 Præstationsstatus: Lansky spillescore ≥50 hvis ≤16 år; Karnofsky præstationsskala ≥50 hvis >16 år. Se appendiks A. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men som bruger kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

3.1.9 Organfunktion: 3.1.9.1

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

• perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥750/mm3 (0,75x109/L)
• trombocyttal ≥75.000/mm3 (75x109/L), transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling 3.1.9.2

Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

-kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60 ml/min/1,73 m2; ELLER serumkreatinin baseret på alder/køn 3.1.9.3

Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

• bilirubin (summen af ​​konjugeret og ukonjugeret) ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• ALT (SGPT) ≤135 U/L (dvs. 3 x ULN). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT (SGPT) 45 U/L 3.1.9.4

Tilstrækkelig lungefunktion defineret som:

-ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance på grund af pulmonal insufficiens og pulsoximetri ≥92 % ved indånding af rumluft 3.1.9.5

Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

• ingen tegn eller symptomer på hjertesvigt hos en patient, som ikke har haft kongestiv hjertesvigt i historien, ingen tidligere eksponering for kardiotoksiske lægemidler og ingen strålebehandling af hjertet; ELLER
• afkortningsfraktion på ≥27 % eller ejektionsfraktion på ≥50 % ved ekkokardiogram 3.1.9.6

Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion defineret som:

-serumlipase ≤ ULN ved screening 3.1.9.7

Virusinfektion:

• Human immundefektvirus (HIV): Inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder før påbegyndelse af protokolbehandling er kvalificerede.
• Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med tegn på kronisk infektion med upåviselig viral belastning er kvalificerede. Undertrykkende terapi, hvis indiceret, er tilladt.
• Hepatitis C-virus (HCV): Inficerede patienter, der i øjeblikket er i behandling med upåviselig viral belastning, er kvalificerede. Patienter med en historie med infektion skal være blevet behandlet og helbredt.

Bemærk: Rutinemæssig screening for HBV-, HCV- eller HIV-status før tilmelding er ikke påkrævet.

3.1.9.8 Informeret samtykke: Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive, give et tommelfingeraftryk (f.eks. for analfabeter) eller bruge en autoriseret metode til behørigt at dokumentere informeret samtykke i overensstemmelse med de lokale IRB/IEC-krav og de gældende regler). Samtykke, hvor det er relevant, vil blive indhentet i henhold til lokale regler.

Ekskluderingskriterier:

• 3.2.1

Samtidig medicin:

• Kortikosteroider: Patienter, der har behov for systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, er ikke kvalificerede.
• Efter påbegyndelse af protokolbehandling er systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi tilladt, hvis de administreres til behandling af toksicitet, tumoropblussen eller pseudo-progression og kan nedtrappes. I de fleste tilfælde skal protokolterapi holdes, indtil dosis er nedtrappet til 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Protocol Principal Investigator skal konsulteres, inden behandlingen genoptages.
• Fysiologiske kortikosteroider op til 5 mg/dag prednison eller tilsvarende er tilladt.
• Topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter med CNS-tumorer, der får steroider, skal være i stand til at seponere disse mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke kvalificerede.
• Andre forsøgsmidler: Patienter, der i øjeblikket modtager eller har modtaget et andet forsøgsmiddel inden for 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, er ikke kvalificerede.

3.2.2

CNS Tumor Bulk: Patienter med CNS tumorer med nogen af ​​følgende karakteristika på billeddiagnostik er ikke kvalificerede:

• Tumor med tegn på ukal herniation eller masseeffekt, der fører til alvorlig midtlinjeforskydning
• Tumor, der efter den lokale efterforskers mening viser betydelig masseeffekt efter indledende operation eller efter anden-look-operation.

3.2.3 Ukontrolleret interkurrent sygdom: Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav er ikke berettigede.

3.2.4 Gravid og/eller ammende: Studiemidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af protokolbehandling. Yderligere graviditetstests (serum eller urin) bør indhentes under undersøgelsesdeltagelsen i overensstemmelse med lokale standarder og retningslinjer.

Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel eller barriere-præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart, under behandlingens varighed og som følger:

●Kvinder, der får nivolumab, skal fortsætte med en effektiv præventionsmetode i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab.

Hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere investigatoren.

På grund af den ukendte, men potentielle risiko for AE'er hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidlerne, skal amning afbrydes, hvis moderen behandles i undersøgelsen.

Bemærk: Kvinder med reproduktionspotentiale defineres som dem, der er forbi starten af ​​menarche og ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi).

3.2.5 Autoimmun sygdom: Patienter med en historie med autoimmun sygdom (såsom autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom eller inflammatorisk tarmsygdom), som har krævet systemisk behandling inden for 2 år før påbegyndelse af protokolbehandling, er ikke kvalificerede.

• Asymptomatiske laboratorieabnormiteter (f.eks. ANA, rheumatoid faktor, ændrede skjoldbruskkirtelundersøgelser) vil ikke gøre en patient udelukket i fravær af en diagnose af en autoimmun lidelse.
• Patienter med atopi-relaterede tilstande såsom astma, allergisk rhinitis eller atopisk dermatitis er ikke udelukket.
• Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

3.2.6 Interstitiel lungesygdom: Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis er ikke kvalificerede.

3.2.7 Transplantation: Patienter, der tidligere har modtaget solid organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation, er ikke berettigede.

3.2.8 Bivirkninger på undersøgelsesmiddel(er): Patienter med tidligere grad 4 livstruende reaktion eller anden bivirkning, som efter investigatorens opfattelse ville udelukke genbehandling med nivolumab og/eller andre PD-1/PD-L1-antistoffer er ikke kvalificerede .

3.2.9 Overholdelse: Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.

3.2.10 Behandlingsstart: Patienter, der ikke er i stand til at starte undersøgelsesprotokolbehandling inden for 14 dage fra tilmeldingsdatoen eller inden for 4 uger efter operationen (alt efter hvad der er tidligere).

3.3 Specifikke kriterier for domæne 2 3.3.1 Fortsæt fra domæne 1 til domæne 2 For patienter, der allerede er tilmeldt undersøgelsen, gælder følgende eksklusionskriterier specifikt, før man fortsætter til domæne 2.

3.3.1.1 Specifikke udelukkelseskriterier

• Kirurgi: Patient, der ikke kan få operation/biopsi ved recidiv/progression på domæne 1, vil blive afbrudt fra undersøgelsen.

• CNS Tumor Bulk: Patienter med CNS tumorer med nogen af ​​følgende karakteristika ved billeddannelse efter operation/biopsi ved progression/tilbagevendende på domæne 1 er ikke kvalificerede:

  • Tumor >= 5 cm i den længste dimension.
  • Tumor med tegn på ukal herniation eller masseeffekt, der fører til alvorlig midtlinjeforskydning
  • Tumor, der efter den lokale efterforskers mening viser betydelig masseeffekt