RRD(복제 복구 결핍) 고급 신경교종(HGG)이 있는 아동, 청소년 및 청년(CAYA) 환자를 대상으로 선행 적응형 면역요법 접근법을 조사하는 파일럿 연구

포함 기준:

• 3.1.1 연령: 환자는 사전 동의/동의서에 서명할 당시 12개월 이상 25세 이하여야 합니다.

3.1.2 진단: 환자는 조직학적으로 확인된 교모세포종 진단을 받아야 합니다.

3.1.3 RRD 증명: 불일치 복구 유전자 발현(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)의 기능적 손실을 보여주는 종양 면역조직화학에 의해, 또는 선천성 불일치 복구 결핍(CMMRD) 또는 린치 증후군을 확인하는 이전 생식계열 테스트를 기반으로 합니다. 로컬에서 수행됩니다. 마지막 수술 후 4주 이내에 결과가 나와야 합니다.

3.1.4 종양 조직 표본: TMB 분석을 포함한 분자 프로파일링을 위한 종양 조직 표본을 제공합니다. 등록 시 이용 가능한 경우 모든 종양 서열 분석 데이터는 RRD를 제안하기 위해 불일치 복구 및 중합효소 교정 유전자의 관련 병원성 변이체에 대해 기록됩니다. 해당되는 경우, 연구 기간 중 재발/진행 시점의 검체도 필요합니다.

3.1.5 유리한 면역 표지자: 실험실 매뉴얼에 자세히 설명된 대로 PD1 및 CD8 양성이 높습니다. 로컬에서 수행됩니다. 마지막 수술 후 4주 이내에 결과가 나와야 합니다.

3.1.6 수술 및 질병 상태: 환자는 수술 후 스캔에서 확인된 대로 총 절제술(GTR)/근접 완전 절제술(NTR)을 받아야 합니다. 환자는 이 두 번째 수술 전에 종양 관련 전신 요법 또는 방사선 요법을 실시하지 않은 경우 NTR/GTR을 달성하기 위해 두 번째 수술을 받을 수 있습니다. 환자는 마지막 수술 후 4주 이내에 치료를 시작할 수 있어야 합니다.

3.1.7 허용되는 사전 치료: 3.1.7.1 환자는 이전의 모든 항암 치료(탈모증 및 림프구감소증 제외)의 급성 독성 효과로부터 회복되어야 합니다. 이전에 다른 종양(고등급 신경교종 제외)에 대해 니볼루맙 및/또는 기타 항PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 이전 치료는 허용됩니다.

3.1.7.2

사전 치료: 고등급 신경교종의 경우 수술을 제외한 사전 치료는 허용되지 않습니다. 환자가 이전에 다른 종양(고등급 신경교종 제외)으로 진단 및 치료를 받은 경우, 이 시험에 등록하려면 환자는 해당 치료를 완료해야 하며 활성 질병이 없어야 합니다. 다른 종양에 대한 사전 치료에는 다음 기간이 적용됩니다. :

• 세포독성 화학요법: 세포독성 또는 골수억제성 화학요법의 마지막 투여로부터 프로토콜 요법을 시작하기 최소 21일 전; 이전에 니트로소우레아(예: 로무스틴, CCNU)가 있었던 경우 최소 42일.
• 조혈 성장 인자: 속효성 성장 인자의 마지막 투여로부터 프로토콜 요법을 시작하기 최소 7일 전; 장기간 지속되는 경우 최소 14일.
• 골수억제 효과가 없는 것으로 알려진 항암제: 마지막 투여로부터 프로토콜 요법 시작 최소 7일 전.
• 인터루킨, 인터페론 및 사이토카인(조혈 성장 인자 제외): 마지막 투여로부터 프로토콜 요법 시작 최소 21일 전.
• 항체: 마지막 투여로부터 프로토콜 치료를 시작하기 최소 21일 전에 이전 항체 치료와 관련된 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다.

• 방사선요법: 국소 방사선요법의 프로토콜 요법을 시작하기 최소 14일 전; 전신 방사선 조사(TBI), 두개척추 방사선 치료 또는 방사선 치료를 받은 후 최소 150일

  골반의 ≥50%; 기타 상당한 골수 방사선 조사로부터 최소 42일.

• 방사성 의약품 치료(예: 131I-MIBG): 전신 투여된 방사성 의약품 치료의 프로토콜 치료를 시작하기 최소 42일 전.
• 추가 주입을 포함한 자가 줄기 세포 주입: 프로토콜 요법 시작 최소 42일 전.
• 세포 치료: 모든 유형의 세포 치료에서 프로토콜 치료를 시작하기 최소 42일 전.

3.1.8 성과 상태: Lansky 플레이 점수 ≥16세인 경우 ≥50; Karnofsky 성능 척도는 16세 이상이면 ≥50입니다. 부록 A를 참조하십시오. 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 사용하는 환자는 수행 점수 평가 목적으로 보행 가능한 것으로 간주됩니다.

3.1.9 장기 기능: 3.1.9.1

적절한 골수 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥750/mm3(0.75x109/L)
• 혈소판 수 ≥75,000/mm3(75x109/L), 수혈 독립적, 프로토콜 요법 시작 최소 7일 전에 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨 3.1.9.2

적절한 신장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

-크레아티닌 청소율 또는 방사성 동위원소 GFR ≥60mL/분/1.73 m2; 또는 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌 3.1.9.3

적절한 간 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 빌리루빈(결합 및 비결합의 합) ≤1.5 x 연령별 정상 상한(ULN)
• ALT(SGPT) ≤135 U/L(즉, 3 x ULN). 본 연구의 목적상 ALT(SGPT)에 대한 ULN은 45 U/L 3.1.9.4입니다.

적절한 폐 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

-휴식 시 호흡곤란의 증거가 없고, 폐부전으로 인한 운동 불내증이 없으며, 실내 공기를 호흡하는 동안 맥박산소측정기가 ≥92% 3.1.9.5

적절한 심장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 울혈성 심부전의 병력이 없고, 이전에 심장독성 약물에 노출되지 않았으며, 심장에 방사선 치료를 받은 적이 없는 환자에게 심부전의 징후 또는 증상이 없습니다. 또는
• 심장초음파에 의한 단축율 ≥27% 또는 박출율 ≥50% 3.1.9.6

적절한 췌장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

-스크리닝 3.1.9.7에서 혈청 리파제 ≤ ULN

바이러스 감염:

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV): 프로토콜 치료 시작 전 6개월 이내에 바이러스 양이 검출되지 않고 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받는 감염된 환자가 적합합니다.
• B형 간염 바이러스(HBV): 바이러스 양이 검출되지 않는 만성 감염의 증거가 있는 환자가 적합합니다. 필요한 경우 억제 요법이 허용됩니다.
• C형 간염 바이러스(HCV): 현재 바이러스 수치가 검출되지 않는 치료를 받고 있는 감염된 환자가 자격이 있습니다. 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 완치되어야 합니다.

참고: 등록 전 HBV, HCV 또는 HIV 상태에 대한 정기적인 검사가 필요하지 않습니다.

3.1.9.8 사전 동의: 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적으로 승인된 대리인은 이해 능력과 서명, 지문 제공(예: 문맹 환자의 경우) 또는 승인된 방법을 사용하여 정식으로 문서화할 의지가 있어야 합니다. 현지 IRB/IEC 요구 사항 및 시행 중인 규정에 따른 사전 동의). 해당되는 경우 현지 규정에 따라 동의를 얻습니다.

제외 기준:

• 3.2.1

병용 약물:

• 코르티코스테로이드: 프로토콜 요법 시작 전 7일 이내에 전신 코르티코스테로이드 또는 다른 형태의 면역억제 요법이 필요한 환자는 적합하지 않습니다.
• 프로토콜 요법 개시 후, 독성, 종양 발적 또는 가성 진행의 치료를 위해 투여되는 경우 전신 코르티코스테로이드 또는 다른 형태의 면역억제 요법이 허용되며 점차 감량할 수 있습니다. 대부분의 경우 프로토콜 요법은 용량이 10mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량으로 줄어들 때까지 유지되어야 합니다. 치료를 재개하기 전에 프로토콜 주요 조사자와 상담해야 합니다.
• 생리학적 코르티코스테로이드는 하루 최대 5mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량이 허용됩니다.
• 국소, 안구, 관절내, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드가 허용됩니다.
• 스테로이드를 투여받는 CNS 종양 환자는 프로토콜 요법 시작 최소 7일 전에 스테로이드를 중단할 수 있어야 합니다.
• 항암제 : 현재 다른 항암제를 투여받고 있는 환자는 대상에서 제외됩니다.
• 기타 임상시험용 제제: 현재 프로토콜 요법 시작 전 14일 이내에 다른 시험용 제제를 투여받고 있거나 투여받은 환자는 자격이 없습니다.

3.2.2

CNS 종양 덩어리: 영상에서 다음 특성 중 하나를 나타내는 CNS 종양 환자는 적합하지 않습니다.

• 종아리 탈출 또는 심각한 정중선 이동으로 이어지는 종괴 효과의 증거가 있는 종양
• 현지 조사관의 의견에 따르면 초기 수술 후 또는 2차 수술 후 상당한 종괴 효과를 나타내는 종양입니다.

3.2.3 조절되지 않는 병발성 질환: 진행 중인 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전(뉴욕 심장협회 3급 또는 4급), 불안정 협심증, 심부정맥 또는 정신질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자 연구 요구 사항에 대한 제한 준수는 자격이 없습니다.

3.2.4 임신 및/또는 모유 수유: 연구 물질은 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있습니다. 가임 여성은 프로토콜 치료 시작 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사에서 음성 반응을 보여야 합니다. 현지 표준 및 지침에 따라 연구 참여 중에 추가 임신 검사(혈청 또는 소변)를 받아야 합니다.

가임 남성 또는 여성은 연구 시작 전, 치료 기간 동안 다음과 같이 효과적인 피임 방법(호르몬 또는 장벽 산아제한 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다.

●니볼루맙을 투여받는 여성은 니볼루맙 마지막 투여 후 5개월 동안 효과적인 피임 방법을 계속해야 합니다.

여성 환자가 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신을 하거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 연구자에게 알려야 합니다.

산모에게 연구 물질로 치료한 후 수유 중인 영아에서 AE에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험으로 인해, 산모가 연구 중에 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.

참고: 가임 여성은 초경이 시작되지 않았으며 수술적으로 불임 상태(예: 양측 난관절제술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁절제술)가 아닌 여성으로 정의됩니다.

3.2.5 자가면역 질환: 프로토콜 요법 시작 전 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환(예: 자가면역 갑상선 질환 또는 염증성 장 질환) 병력이 있는 환자는 적합하지 않습니다.

• 무증상 검사실 이상(예: ANA, 류마티스 인자, 갑상선 검사 변경)은 자가면역 질환 진단 없이 환자를 부적격하게 만들지 않습니다.
• 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등 아토피 관련 질환이 있는 환자는 제외되지 않습니다.
• 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.

3.2.6 간질성 폐질환: 간질성 폐질환이나 폐렴 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.

3.2.7 이식: 이전에 고형 장기 이식 또는 동종 줄기세포 이식을 받은 환자는 자격이 없습니다.

3.2.8 연구 약물에 대한 이상 반응: 이전에 4등급 생명을 위협하는 반응 또는 조사자의 의견에 따르면 니볼루맙 및/또는 다른 PD-1/PD-L1 항체를 사용한 재치료를 불가능하게 하는 기타 이상 반응이 있었던 환자는 적합하지 않습니다. .

3.2.9 준수: 연구자의 의견으로 연구의 안전성 모니터링 요구 사항을 준수할 수 없는 환자는 자격이 없습니다.

3.2.10 치료 시작: 등록일로부터 14일 이내에 또는 수술 후 4주 이내에(둘 중 더 빠른 날짜) 연구 프로토콜 치료를 시작할 수 없는 환자.

3.3 도메인 2에 대한 특정 기준 3.3.1 도메인 1에서 도메인 2로 진행 이미 연구에 등록한 환자의 경우 도메인 2로 진행하기 전에 다음 제외 기준이 구체적으로 적용됩니다.

3.3.1.1 특정 제외 기준

• 수술: 도메인 1의 재발/진행 시 수술/생검을 받을 수 없는 환자는 연구를 중단합니다.

• CNS 종양 종괴: 도메인 1의 진행/재발 시 수술 후/생검 영상 촬영에서 다음과 같은 특징을 보이는 CNS 종양 환자는 적합하지 않습니다.

  • 종양의 가장 긴 치수가 5cm 이상입니다.
  • 종아리 탈출 또는 심각한 정중선 이동으로 이어지는 종괴 효과의 증거가 있는 종양
  • 현지 조사관의 의견으로 상당한 대량 효과를 보이는 종양