一项评估奥希替尼对根治性手术后接受辅助靶向治疗后进展的 EGFR 敏感突变非小细胞肺癌患者疗效的研究

纳入标准：

1. 年满18周岁（含18周岁）。
2. 组织学证实的NSCLC（根据第8版AJCC肺癌分期标准）。
3. 受试者必须是既往根治性手术后的IB-IIIB期NSCLC患者，术后接受EGFR TKI（第一代、第二代或第三代EGFR TKI）辅助靶向治疗，并且肿瘤复发和进展超过3个月辅助治疗疗程结束后。
4. 先前诊断为 NSCLC 的肿瘤组织样本或血液样本经合格的实验室检测证实存在 EGFR 敏感突变。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体力状态评分为 0 或 1，且过去 2 周内无恶化，最低预期生存期为 12 周。
6. 患者必须至少有1个基线时可准确测量的肿瘤病灶，基线时最长直径≥10毫米（如果是淋巴结，短直径必须≥15毫米）。 所选测量方法适合精确的重复测量，可以是计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）。 如果只有一个可测量的病灶，则可以将其作为目标病灶，并且必须在诊断性活检后至少14天对肿瘤病灶进行基线评估。
7. 治疗前7天内，国际标准化比值（INR）≤1.5，或凝血酶原时间（PTT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。

8. 育龄妇女应从筛查到停止研究治疗后 6 个月采取适当的避孕措施，并且不应母乳喂养。 开始用药前，妊娠试验呈阴性，或符合下列标准之一，证明不存在妊娠风险：

   1. 绝经后定义为年龄大于50岁且停止所有外源激素替代治疗后闭经至少12个月；
   2. 50岁以下的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平在实验室绝经后参考范围内，也可被视为绝经后；
   3. 接受过不可逆绝育手术，包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括双侧输卵管结扎术。
9. 男性患者应使用屏障避孕（即 避孕套）从筛查到停止研究治疗后 6 个月。
10. 受试者本人自愿参与并签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 接受过以下任何抗肿瘤治疗的患者：

   a) 疾病进展后接受过含铂化疗或其他化疗的患者； b) 疾病进展后已接受其他EGFR TKI靶向治疗的患者； c) 疾病进展后接受胸部放疗的患者； d) 疾病进展后接受过任何肺癌免疫治疗的患者； e) 疾病进展后接受过贝伐珠单抗等抗血管生成药物的患者； f) 首次给予研究药物前4周内接受过重大手术（包括活检）或重大创伤的患者；研究期间预计需要进行大手术的患者； g) 首次给予研究药物前4周内接受过30%以上骨髓照射或大面积放疗的患者； i) 首次给予研究药物前7天内使用过强CYP3A4抑制剂、诱导剂或治疗窗窄且为CYP3A4敏感底物的药物的患者。

2. 仅局部复发且适合胸部根治性放疗和化疗的患者。
3. 首次接受研究治疗后 2 年内患有任何并发​​症或其他恶性肿瘤且需要标准治疗或大手术的患者。
4. 入组前6个月内患有严重心脑血管疾病，包括但不限于脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心力衰竭≥II级（纽约心脏协会（NYHA）分类） 、严重心律失常（包括：研究期间需要药物控制；所使用的药物会干扰研究药物的正常治疗；药物无法控制的心律失常）。
5. 间质性肺病病史、药物引起的间质性肺病病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或临床活动性间质性肺病的任何证据。
6. 无法愈合的伤口、活动性消化性溃疡或骨折。
7. 入组前5年内患有非小细胞肺癌以外的其他恶性肿瘤的患者，不包括已完全治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、根治性手术后的局限性前列腺癌和乳腺导管原位癌。
8. 既往治疗残留毒性大于CTCAE 1级且在研究治疗开始时未能缓解的患者，不包括既往化疗引起的脱发和2级神经毒性患者。
9. 脊髓受压或脑转移，除非无症状、稳定且在首次研究治疗前至少 2 周不需要类固醇治疗。
10. 经研究者判断患有严重或控制不良的全身性疾病的患者，例如活动性出血体质或活动性感染。 慢性病不需要筛查。
11. 患有难治性恶心、呕吐或慢性胃肠道疾病、无法吞咽研究药物或既往进行过广泛肠道切除的患者可能会影响奥希替尼的充分吸收。

12. 符合下列任一心脏检查结果：

    1. 静息时3次心电图（ECG）获得的平均校正QT间期（QTc）>470毫秒，使用Fridericia公式进行QT间期校正（QTcF）；
    2. 静息心电图显示各种有临床意义的节律、传导或心电图形态异常（如完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞和PR间期>250毫秒）；
    3. 存在任何增加 QTc 延长或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下一级亲属不明原因猝死，或任何延长 QT 间期的合并药物；
    4. 左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%。 13. 骨髓储备或器官功能不足，达到以下实验室限制：

    a) 中性粒细胞绝对计数为正常上限（ULN）的2.5倍；若有肝转移，丙氨酸转氨酶>5×ULN； e) 若无明确肝转移，天冬氨酸转氨酶>2.5×ULN；若有肝转移，天冬氨酸转氨酶>5×ULN； f) 若无明确肝转移，总胆红素>1.5×ULN；或如果存在吉尔伯特综合征（非结合高胆红素血症）或存在肝转移，总胆红素> 3×ULN； g) 肌酐>1.5×ULN且肌酐清除率1.5×ULN只需确认肌酐清除率。

14. 正在母乳喂养或在首次服用研究治疗药物前 3 天内血液或尿液妊娠试验呈阳性的女性。

15.蛋白尿（尿试纸条检测）≥2+的患者应进行24小时尿液采集。 24小时内蛋白含量≤1g的患者允许入组，>1g的患者不允许入组。

16.对奥希替尼的任何活性或非活性成分或与奥希替尼化学结构相似或与奥希替尼同类的药物有过敏史。

17. 任何经医生判定可能增加患者安全风险的严重或不受控制的眼部疾病。

18. 可能不遵守研究者确定的研究程序和要求的患者。

19. 研究者确定患有任何危及患者安全或干扰研究评估的病症的患者。