Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Osimertinib bei Patienten mit EGFR-empfindlichem mutiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebsfortschritt nach Erhalt einer adjuvanten gezielten Therapie nach einer radikalen Operation

Einschlusskriterien:

1. Ab 18 Jahren (einschließlich).
2. Histologisch bestätigter NSCLC (gemäß der 8. Ausgabe der AJCC-Standards zur Stadieneinstufung von Lungenkrebs).
3. Bei den Probanden muss es sich um Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIB nach vorheriger radikaler Operation handeln, die nach der Operation eine adjuvante gezielte Therapie mit EGFR-TKIs (EGFR-TKIs der ersten, zweiten oder dritten Generation) erhalten haben und bei denen seit mehr als 3 Monaten ein Tumorrezidiv und eine Tumorprogression auftraten nach Ende des adjuvanten Therapiekurses.
4. In Tumorgewebeproben oder Blutproben, bei denen zuvor NSCLC diagnostiziert worden war, wurde durch qualifizierte Labortests bestätigt, dass sie EGFR-empfindliche Mutationen aufwiesen.
5. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und keine Verschlechterung in den letzten 2 Wochen, mit einer erwarteten Mindestüberlebensdauer von 12 Wochen.
6. Die Patienten müssen mindestens eine Tumorläsion haben, die zu Studienbeginn genau gemessen werden kann, wobei der längste Durchmesser zu Studienbeginn ≥ 10 mm beträgt (wenn es sich um einen Lymphknoten handelt, muss der kurze Durchmesser ≥ 15 mm betragen). Für genaue Wiederholungsmessungen eignet sich die gewählte Messmethode, bei der es sich um eine Computertomographie (CT) oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) handeln kann. Wenn nur eine messbare Läsion vorhanden ist, kann diese als Zielläsion akzeptiert werden und eine Basisbewertung der Tumorläsion muss mindestens 14 Tage nach der diagnostischen Biopsie durchgeführt werden.
7. Innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung beträgt die International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder die Prothrombinzeit (PTT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) betragen ≤ 1,5×ULN.

8. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vom Screening bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen ergreifen und nicht stillen. Vor Beginn der Medikamenteneinnahme muss der Schwangerschaftstest negativ ausfallen oder eines der folgenden Kriterien erfüllt sein, um nachzuweisen, dass keine Gefahr einer Schwangerschaft besteht:

   1. Postmenopause ist definiert als Alter über 50 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Absetzen aller exogenen Hormonersatztherapien;
   2. Frauen unter 50 Jahren können auch als postmenopausal angesehen werden, wenn sie nach Absetzen aller exogenen Hormontherapien 12 Monate oder länger an Amenorrhoe leiden und ihre Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des postmenopausalen Laborreferenzbereichs liegen;
   3. Diejenigen, die sich einer irreversiblen Sterilisationsoperation unterzogen haben, einschließlich Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder bilateraler Salpingektomie, jedoch mit Ausnahme einer bilateralen Tubenligatur.
9. Männliche Patienten sollten eine Barriere-Kontrazeption (d. h. Kondome) vom Screening bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung.
10. Die Probanden selbst nehmen freiwillig teil und unterzeichnen die Einverständniserklärung schriftlich.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die eine der folgenden Antitumorbehandlungen erhalten haben:

   a) Patienten, die nach Krankheitsprogression eine platinhaltige Chemotherapie oder eine andere Chemotherapie erhalten haben; b) Patienten, die nach Fortschreiten der Krankheit eine andere gezielte EGFR-TKI-Therapie erhalten haben; c) Patienten, die nach Fortschreiten der Erkrankung eine Brustbestrahlung erhalten haben; d) Patienten, die nach Fortschreiten der Erkrankung eine Lungenkrebs-Immuntherapie erhalten haben; e) Patienten, die nach Krankheitsprogression antiangiogene Medikamente wie Bevacizumab erhalten haben; f) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine größere Operation (einschließlich Biopsie) oder ein schweres Trauma erlitten haben; Patienten, bei denen während der Studie voraussichtlich ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird; g) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Gabe des Studienmedikaments mehr als 30 % Knochenmarkbestrahlung oder großflächige Strahlentherapie erhalten haben; i) Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments starke CYP3A4-Inhibitoren, -Induktoren oder Arzneimittel mit engem therapeutischen Fenster, die empfindliche Substrate von CYP3A4 sind, eingenommen haben.

2. Patienten mit nur lokalem Rezidiv, die für eine radikale Thoraxbestrahlung und Chemotherapie geeignet sind.
3. Patienten mit Komplikationen oder anderen bösartigen Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Standardbehandlung oder einen größeren chirurgischen Eingriff benötigen.
4. Schwere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrovaskulären Unfall (CVA), transitorische ischämische Attacke (TIA), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz ≥ Grad II (Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung und schwere Arrhythmien (einschließlich: Erfordernis einer medikamentösen Kontrolle während der Studie; die verwendeten Medikamente beeinträchtigen die normale Behandlung der Studienmedikamente; Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können).
5. Eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jegliche Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
6. Nicht heilende Wunden, aktive Magengeschwüre oder Brüche.
7. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als nicht-kleinzelligem Lungenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, ausgenommen vollständig behandeltes Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs nach radikaler Operation und duktales Brustkarzinom in situ.
8. Patienten mit einer Resttoxizität aus der vorherigen Behandlung, die über dem CTCAE-Grad 1 lag und bei denen es zu Beginn der Studienbehandlung nicht zu einer Linderung kam, ausgenommen Patienten mit Alopezie und Neurotoxizität vom Grad 2, die durch eine vorherige Chemotherapie verursacht wurden.
9. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasierung, sofern nicht asymptomatisch, stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Patienten mit einer schweren oder schlecht kontrollierten systemischen Erkrankung, wie z. B. aktiver Körperblutung oder aktiver Infektion, nach Einschätzung des Prüfarztes. Chronische Erkrankungen müssen nicht untersucht werden.
11. Patienten mit refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, der Unfähigkeit, Studienmedikamente zu schlucken, oder einer früheren ausgedehnten Darmresektion können die ausreichende Absorption von Osimertinib beeinträchtigen.

12. Erfüllen Sie eines der folgenden kardiologischen Untersuchungsergebnisse:

    1. Das durchschnittliche korrigierte QT-Intervall (QTc), das aus 3 Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKG) ermittelt wurde, beträgt > 470 ms, und die QT-Intervallkorrektur (QTcF) wird unter Verwendung der Fridericia-Formel durchgeführt;
    2. Das Ruhe-EKG zeigt verschiedene klinisch bedeutsame Rhythmus-, Leitungs- oder EKG-Morphologieanomalien (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block dritten Grades, atrioventrikulärer Block zweiten Grades und PR-Intervall > 250 ms);
    3. Das Vorhandensein von Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod eines Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren, oder jegliche Begleitmedikation, die das QT-Intervall verlängert;
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %. 13. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, die folgende Laborgrenzwerte erreicht:

    a) Die absolute Neutrophilenzahl beträgt das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Vorliegen von Lebermetastasen Alaninaminotransferase > 5×ULN; e) Wenn keine eindeutige Lebermetastasierung vorliegt, Aspartataminotransferase > 2,5×ULN; bei Lebermetastasen Aspartataminotransferase > 5×ULN; f) Wenn keine eindeutige Lebermetastasierung vorliegt, Gesamtbilirubin > 1,5×ULN; oder wenn ein Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen vorliegen, Gesamtbilirubin > 3×ULN; g) Kreatinin > 1,5×ULN und Kreatinin-Clearance 1,5×ULN müssen nur die Kreatinin-Clearance bestätigen.

14. Frauen, die stillen oder innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen positiven Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

15. Patienten mit Proteinurie (Urinteststreifentest) ≥2+ sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen. Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie innerhalb von 24 Stunden ≤1 g Protein aufweisen, und dürfen nicht aufgenommen werden, wenn sie mehr als 1 g Protein aufweisen.

16. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Osimertinib oder gegen Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur wie Osimertinib oder derselben Klasse wie Osimertinib.

17. Jede schwere oder unkontrollierte Augenerkrankung, die nach Einschätzung des Arztes das Sicherheitsrisiko des Patienten erhöhen kann.

18. Patienten, die möglicherweise die vom Prüfer festgelegten Studienverfahren und -anforderungen nicht einhalten.

19. Patienten, bei denen der Prüfer feststellt, dass sie an einer Erkrankung leiden, die die Patientensicherheit gefährdet oder die Studienbewertung beeinträchtigt.