Исследование по оценке эффективности осимертиниба у пациентов с прогрессированием мутировавшего немелкоклеточного рака легкого, чувствительного к EGFR, после получения адъювантной таргетной терапии после радикального хирургического вмешательства

Критерии включения:

1. Возраст от 18 лет и старше (включительно).
2. Гистологически подтвержденный НМРЛ (согласно 8-му изданию стандартов стадирования рака легких AJCC).
3. Субъекты должны быть пациентами с НМРЛ стадии IB-IIIB после предыдущей радикальной операции, которые получали адъювантную таргетную терапию с использованием ИТК EGFR (ИТК EGFR первого, второго или третьего поколения) после операции и имели рецидив и прогрессирование опухоли более 3 месяцев. после окончания курса адъювантной терапии.
4. Квалифицированными лабораторными тестами было подтверждено наличие чувствительных к EGFR мутаций в образцах опухолевой ткани или образцах крови, у которых ранее был диагностирован НМРЛ.
5. Оценка состояния здоровья Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1, отсутствие ухудшения в течение предыдущих 2 недель, минимальная ожидаемая выживаемость 12 недель.
6. У пациентов должно быть как минимум одно опухолевое поражение, которое можно точно измерить на исходном уровне, с самым длинным диаметром ≥10 мм на исходном уровне (если это лимфатический узел, короткий диаметр должен быть ≥15 мм). Выбранный метод измерения подходит для точных повторных измерений, которыми могут быть компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Если имеется только одно измеримое поражение, его можно принять в качестве целевого поражения, а исходную оценку опухолевого поражения необходимо провести не позднее, чем через 14 дней после диагностической биопсии.
7. В течение 7 дней до лечения международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤1,5, или протромбиновое время (ЧТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) составляют ≤1,5×ВГН.

8. Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции с момента скрининга до 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения и не должны кормить грудью. Перед началом лечения тест на беременность отрицательный или соответствует одному из следующих критериев, подтверждающих отсутствие риска беременности:

   1. Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения заместительной терапии экзогенными гормонами;
   2. Женщин в возрасте до 50 лет также можно считать находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всей терапии экзогенными гормонами, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторного референсного диапазона постменопаузы;
   3. Те, кто перенес необратимую стерилизационную операцию, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию, но исключающую двустороннюю перевязку маточных труб.
9. Пациентам мужского пола следует использовать барьерную контрацепцию (т. презервативы) от скрининга до 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
10. Сами субъекты добровольно участвуют и подписывают информированное согласие в письменной форме.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получавшие любое из следующих противоопухолевых методов лечения:

   а) Пациенты, получавшие платиносодержащую химиотерапию или другую химиотерапию после прогрессирования заболевания; б) Пациенты, получавшие другую таргетную терапию EGFR TKI после прогрессирования заболевания; в) Пациенты, получившие лучевую терапию грудной клетки после прогрессирования заболевания; г) Пациенты, получившие какую-либо иммунотерапию рака легких после прогрессирования заболевания; д) Пациенты, получавшие антиангиогенные препараты, такие как бевацизумаб, после прогрессирования заболевания; е) Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство (включая биопсию) или серьезную травму в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; Пациенты, которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство во время исследования; ж) Пациенты, получившие более 30% облучения костного мозга или лучевую терапию большой площади в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; i) Пациенты, которые использовали сильные ингибиторы, индукторы CYP3A4 или препараты с узким терапевтическим окном, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A4, в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.

2. Пациенты только с местным рецидивом, которым подходит радикальная лучевая терапия грудной клетки и химиотерапия.
3. Пациенты с какими-либо осложнениями или другими злокачественными новообразованиями, которым требуется стандартное лечение или серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 лет после первого приема исследуемого лечения.
4. Тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего, нарушение мозгового кровообращения (ЦВА), транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность ≥ II степени (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) в течение 6 месяцев до включения в исследование. и тяжелые аритмии (в том числе: требующие медикаментозного контроля во время исследования; используемые препараты будут мешать нормальному лечению исследуемыми препаратами; аритмии, которые невозможно контролировать с помощью лекарств).
5. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное приемом лекарств, радиационный пневмонит в анамнезе, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
6. Длительно заживающие раны, активные пептические язвы или переломы.
7. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, кроме немелкоклеточного рака легких, в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением полностью вылеченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы после радикальной операции и рака протоков молочной железы in situ.
8. Пациенты с остаточной токсичностью от предыдущего лечения, которая была выше 1-й степени по CTCAE и не наступила облегчение в начале исследуемого лечения, за исключением пациентов с алопецией и нейротоксичностью 2-й степени, вызванной предыдущей химиотерапией.
9. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного состояния и отсутствия необходимости лечения стероидами в течение как минимум 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
10. Пациенты с любым тяжелым или плохо контролируемым системным заболеванием, таким как активное кровотечение или активная инфекция, по мнению исследователя. Хронические заболевания не нуждаются в обследовании.
11. Пациенты с рефрактерной тошнотой, рвотой или хроническими желудочно-кишечными заболеваниями, неспособностью глотать исследуемые препараты или предшествующей обширной резекцией кишечника могут повлиять на адекватное всасывание осимертиниба.

12. Встречайте любой из следующих результатов кардиологического обследования:

    1. Средний скорректированный интервал QT (QTc), полученный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) в покое, составляет > 470 мс, а коррекция интервала QT (QTcF) осуществляется по формуле Фридериции;
    2. На ЭКГ покоя выявляются различные клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ (такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада третьей степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и интервал PR > 250 мс);
    3. Наличие каких-либо факторов, повышающих риск удлинения интервала QT или аритмических событий, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть родственника первой степени родства в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарства, удлиняющие интервал QT;
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%. 13. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа, достигающая следующих лабораторных пределов:

    а) абсолютное количество нейтрофилов в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); если есть метастазы в печень, аланинаминотрансфераза > 5×ВГН; д) если нет явных метастазов в печень, аспартатаминотрансфераза > 2,5×ВГН; если есть метастазы в печень, аспартатаминотрансфераза > 5×ВГН; е) если нет явных метастазов в печень, общий билирубин > 1,5×ВГН; или если существует синдром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы в печени, общий билирубин> 3 × ВГН; ж) Креатинин > 1,5×ВГН и клиренс креатинина 1,5×ВГН необходимы только для подтверждения клиренса креатинина.

14. Женщины, кормящие грудью или имеющие положительный тест на беременность в крови или моче в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

15. Пациентам с протеинурией (тест-полосками мочи) ≥2+ следует проводить 24-часовой сбор мочи. Пациентов разрешается включать в исследование, если они обнаруживают белок <1 г в течение 24 часов, и не допускают к включению, если они показывают >1 г.

16. Гиперчувствительность в анамнезе к любому активному или неактивному ингредиенту осимертиниба или к препаратам с химической структурой, аналогичной осимертинибу, или к тому же классу, что и осимертиниб.

17. Любое тяжелое или неконтролируемое заболевание глаз, которое может увеличить риск для безопасности пациента по определению врача.

18. Пациенты, которые могут не соблюдать процедуры и требования исследования, определенные исследователем.

19. Пациенты, у которых, по мнению исследователя, имеется какое-либо состояние, которое ставит под угрозу безопасность пациента или мешает оценкам исследования.