Uno studio per valutare l'efficacia di osimertinib in pazienti con progressione del cancro polmonare non a piccole cellule mutato sensibile all'EGFR dopo aver ricevuto terapia mirata adiuvante dopo chirurgia radicale

Criterio di inclusione:

1. Di età pari o superiore a 18 anni (inclusi).
2. NSCLC confermato istologicamente (secondo l'ottava edizione degli standard di stadiazione del cancro del polmone AJCC).
3. I soggetti devono essere pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIB dopo precedente intervento chirurgico radicale, che hanno ricevuto terapia mirata adiuvante con TKI dell'EGFR (TKI dell'EGFR di prima, seconda o terza generazione) dopo l'intervento chirurgico e hanno avuto recidiva e progressione del tumore per più di 3 mesi dopo la fine del ciclo di terapia adiuvante.
4. Test di laboratorio qualificati hanno confermato che campioni di tessuto tumorale o campioni di sangue precedentemente diagnosticati con NSCLC presentano mutazioni sensibili all'EGFR.
5. Punteggio performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 e nessun peggioramento nelle 2 settimane precedenti, con una sopravvivenza minima prevista di 12 settimane.
6. I pazienti devono avere almeno 1 lesione tumorale che possa essere accuratamente misurata al basale, con il diametro più lungo ≥ 10 mm al basale (se si tratta di un linfonodo, il diametro corto deve essere ≥ 15 mm). Il metodo di misurazione selezionato è adatto per misurazioni ripetute e accurate, che possono essere la tomografia computerizzata (CT) o la risonanza magnetica (MRI). Se è presente una sola lesione misurabile, questa può essere accettata come lesione target e una valutazione basale della lesione tumorale deve essere eseguita almeno 14 giorni dopo la biopsia diagnostica.
7. Entro 7 giorni prima del trattamento, il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≤1,5, oppure il tempo di protrombina (PTT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) sono ≤1,5×ULN.

8. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate dallo screening fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono allattare. Prima di iniziare il trattamento, il test di gravidanza deve risultare negativo oppure è soddisfatto uno dei seguenti criteri per dimostrare che non esiste rischio di gravidanza:

   1. La postmenopausa è definita come un'età superiore a 50 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo l'interruzione di tutta la terapia ormonale sostitutiva esogena;
   2. Le donne di età inferiore ai 50 anni possono anche essere considerate in postmenopausa se soffrono di amenorrea per 12 mesi o più dopo l'interruzione di tutta la terapia ormonale esogena e i loro livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) rientrano nell'intervallo di riferimento postmenopausale di laboratorio;
   3. Coloro che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico di sterilizzazione irreversibile, inclusa l'isterectomia, l'ovariectomia bilaterale o la salpingectomia bilaterale, ma esclusa la legatura bilaterale delle tube.
9. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) dallo screening a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
10. I soggetti stessi partecipano volontariamente e sottoscrivono il consenso informato per iscritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti antitumorali:

   a) Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia contenente platino o altra chemioterapia dopo la progressione della malattia; b) Pazienti che hanno ricevuto altre terapie mirate ai TKI dell'EGFR dopo la progressione della malattia; c) Pazienti che hanno ricevuto radioterapia del torace dopo la progressione della malattia; d) Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia per il cancro del polmone dopo la progressione della malattia; e) Pazienti che hanno ricevuto farmaci antiangiogenici come bevacizumab dopo la progressione della malattia; f) Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (inclusa la biopsia) o un trauma maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio; Pazienti che si prevede necessiteranno di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio; g) Pazienti che hanno ricevuto più del 30% di irradiazione del midollo osseo o radioterapia su vasta area entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; i) Pazienti che hanno utilizzato potenti inibitori, induttori o farmaci del CYP3A4 con finestre terapeutiche ristrette che sono substrati sensibili del CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

2. Pazienti con recidiva solo locale e idonei alla radioterapia toracica radicale e alla chemioterapia.
3. Pazienti con complicanze o altri tumori maligni che richiedono un trattamento standard o un intervento chirurgico maggiore entro 2 anni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.
4. Gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca ≥ grado II (classificazione della New York Heart Association (NYHA)) entro 6 mesi prima dell'arruolamento e aritmie gravi (tra cui: necessità di controllo dei farmaci durante lo studio; i farmaci utilizzati interferiranno con il normale trattamento dei farmaci in studio; aritmie che non possono essere controllate dai farmaci).
5. Una storia di malattia polmonare interstiziale, una storia di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, una storia di polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
6. Ferite che non guariscono, ulcere peptiche attive o fratture.
7. Pazienti con altre neoplasie diverse dal carcinoma polmonare non a piccole cellule nei 5 anni precedenti l'arruolamento, escluso carcinoma cervicale in situ completamente trattato, carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato dopo intervento chirurgico radicale e carcinoma duttale mammario in situ.
8. Pazienti con tossicità residua derivante dal trattamento precedente superiore al grado 1 CTCAE e che non hanno riscontrato sollievo all'inizio del trattamento in studio, esclusi quelli con alopecia e neurotossicità di grado 2 causata dalla precedente chemioterapia.
9. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali, a meno che non siano asintomatiche, stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Pazienti con qualsiasi malattia sistemica grave o scarsamente controllata, come sanguinamento attivo o infezione attiva, a giudizio dello sperimentatore. Le malattie croniche non hanno bisogno di essere sottoposte a screening.
11. I pazienti con nausea, vomito o malattie gastrointestinali croniche refrattarie, incapacità di deglutire i farmaci in studio o precedente resezione intestinale estesa possono influenzare l'adeguato assorbimento di osimertinib.

12. Soddisfare uno dei seguenti risultati dell'esame cardiaco:

    1. L'intervallo QT corretto medio (QTc) ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a riposo è > 470 msec e la correzione dell'intervallo QT (QTcF) viene eseguita utilizzando la formula di Fridericia;
    2. L'ECG a riposo mostra varie anomalie clinicamente significative del ritmo, della conduzione o della morfologia dell'ECG (come blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di terzo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado e intervallo PR > 250 msec);
    3. La presenza di fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile di un parente di primo grado di età inferiore a 40 anni, o qualsiasi farmaco concomitante che prolunga l'intervallo QT;
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40%. 13. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo insufficiente, che raggiunge i seguenti limiti di laboratorio:

    a) Conta assoluta dei neutrofili 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, alanina aminotransferasi > 5×ULN; e) Se non sono presenti metastasi epatiche evidenti, aspartato aminotransferasi> 2,5×ULN; se sono presenti metastasi epatiche, aspartato aminotransferasi > 5×ULN; f) Se non sono presenti metastasi epatiche evidenti, bilirubina totale> 1,5×ULN; o se esiste la sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche, bilirubina totale > 3×ULN; g) Creatinina > 1,5×ULN e clearance della creatinina 1,5×ULN devono solo confermare la clearance della creatinina.

14.Donne che allattano o che hanno un test di gravidanza su sangue o urine positivo entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

15. I pazienti con proteinuria (test su striscia reattiva delle urine) ≥2+ devono essere sottoposti alla raccolta delle urine delle 24 ore. I pazienti possono essere arruolati se mostrano ≤1 g di proteine ​​entro 24 ore e non possono essere arruolati se mostrano >1 g.

16. Anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi principio attivo o inattivo di osimertinib o a farmaci con struttura chimica simile a osimertinib o della stessa classe di osimertinib.

17. Qualsiasi malattia oculare grave o incontrollata che possa aumentare il rischio per la sicurezza del paziente come stabilito dal medico.

18. Pazienti che potrebbero non rispettare le procedure e i requisiti dello studio determinati dallo sperimentatore.

19. Pazienti che secondo lo sperimentatore presentano patologie che mettono in pericolo la sicurezza del paziente o interferiscono con le valutazioni dello studio.