Studie k hodnocení účinnosti osimertinibu u pacientů s progresí mutovaného nemalobuněčného karcinomu plic senzitivní na EGFR po adjuvantní cílené léčbě po radikální operaci

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší (včetně).
2. Histologicky potvrzený NSCLC (podle 8. vydání standardů stagingu rakoviny plic AJCC).
3. Subjekty musí být pacienti ve stádiu IB-IIIB NSCLC po předchozí radikální operaci, kteří po operaci dostávali adjuvantní cílenou terapii s EGFR TKI (první, druhé nebo třetí generace EGFR TKI) a měli recidivu a progresi nádoru déle než 3 měsíce po ukončení kurzu adjuvantní terapie.
4. Kvalifikované laboratorní testy potvrdily, že vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve s dříve diagnostikovaným NSCLC mají mutace citlivé na EGFR.
5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a žádné zhoršení v předchozích 2 týdnech, s minimálním očekávaným přežitím 12 týdnů.
6. Pacienti musí mít alespoň 1 nádorovou lézi, kterou lze na začátku přesně změřit, s nejdelším průměrem ≥10 mm na začátku (pokud se jedná o lymfatické uzliny, krátký průměr musí být ≥15 mm). Zvolená metoda měření je vhodná pro přesná opakovaná měření, kterými může být počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, může být přijata jako cílová léze a základní hodnocení nádorové léze musí být provedeno nejméně 14 dní po diagnostické biopsii.
7. Během 7 dnů před léčbou je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PTT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) jsou ≤ 1,5 × ULN.

8. Ženy ve fertilním věku by měly od screeningu do 6 měsíců po ukončení hodnocené léčby používat vhodná antikoncepční opatření a neměly by kojit. Před zahájením léčby je těhotenský test negativní nebo je splněno jedno z následujících kritérií, které prokazují, že těhotenství nehrozí:

   1. Postmenopauza je definována jako věk vyšší než 50 let a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie;
   2. Ženy mladší 50 let lze také považovat za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a jejich hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v laboratorním referenčním rozmezí po menopauze;
   3. Ti, kteří podstoupili ireverzibilní sterilizační operaci, včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie, ale s výjimkou bilaterální tubární ligace.
9. Muži by měli používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) od screeningu do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
10. Subjekty se samy dobrovolně účastní a informovaný souhlas písemně podepisují.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili některou z následujících protinádorových léčeb:

   a) Pacienti, kteří po progresi onemocnění podstoupili chemoterapii obsahující platinu nebo jinou chemoterapii; b) Pacienti, kteří po progresi onemocnění dostali jinou léčbu cílenou na EGFR TKI; c) Pacienti, kteří podstoupili radioterapii hrudníku po progresi onemocnění; d) Pacienti, kteří po progresi onemocnění podstoupili jakoukoli imunoterapii rakoviny plic; e) Pacienti, kteří po progresi onemocnění dostávali antiangiogenní léky, jako je bevacizumab; f) Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (včetně biopsie) nebo velké trauma během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku; Pacienti, u kterých se očekává, že budou během studie vyžadovat velký chirurgický zákrok; g) Pacienti, kteří podstoupili více než 30% ozáření kostní dřeně nebo velkoplošnou radioterapii během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku; i) Pacienti, kteří užívali silné inhibitory CYP3A4, induktory nebo léky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou citlivými substráty CYP3A4 během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku.

2. Pacienti s pouze lokální recidivou, kteří jsou vhodní pro radikální radioterapii hrudníku a chemoterapii.
3. Pacienti s jakýmikoli komplikacemi nebo jinými malignitami, kteří vyžadují standardní léčbu nebo velký chirurgický zákrok do 2 let po prvním podání studované léčby.
4. Těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, srdečního selhání ≥ stupně II (klasifikace New York Heart Association (NYHA)) během 6 měsíců před zařazením a závažné arytmie (včetně: vyžadující kontrolu léčiva během studie; použitá léčiva budou interferovat s normální léčbou studovanými léčivy; arytmie, které nelze kontrolovat léčivy).
5. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, anamnéza radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
6. Nehojící se rány, aktivní peptické vředy nebo zlomeniny.
7. Pacienti s jinými malignitami než nemalobuněčný karcinom plic během 5 let před zařazením do studie, s výjimkou plně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální operaci a duktálního karcinomu prsu in situ.
8. Pacienti s reziduální toxicitou z předchozí léčby, která byla vyšší než 1. stupeň CTCAE a na začátku studijní léčby se jim nepodařilo zmírnit, s výjimkou pacientů s alopecií a neurotoxicitou 2. stupně způsobenou předchozí chemoterapií.
9. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
10. Pacienti s jakýmkoli závažným nebo špatně kontrolovaným systémovým onemocněním, jako je například aktivní krvácení nebo aktivní infekce, podle posouzení zkoušejícího. Chronická onemocnění není třeba vyšetřovat.
11. Pacienti s refrakterní nauzeou, zvracením nebo chronickými gastrointestinálními onemocněními, neschopností polykat studované léky nebo předchozí rozsáhlou střevní resekcí mohou ovlivnit adekvátní absorpci osimertinibu.

12. Seznamte se s některým z následujících výsledků srdečního vyšetření:

    1. Průměrný korigovaný QT interval (QTc) získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) v klidu je > 470 ms a korekce QT intervalu (QTcF) se provádí pomocí Fridericia vzorce;
    2. Klidové EKG vykazuje různé klinicky významné abnormality rytmu, vedení nebo morfologie EKG (jako je úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně, atrioventrikulární blok 2. stupně a PR interval > 250 msec);
    3. Přítomnost jakýchkoli faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt příbuzného prvního stupně do 40 let, nebo jakékoli souběžné léky, které prodlužují QT interval;
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %. 13. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, dosahující následujících laboratorních limitů:

    a) Absolutní počet neutrofilů 2,5násobek horní hranice normálu (ULN); pokud jsou metastázy v játrech, alaninaminotransferáza > 5×ULN; e) Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, aspartátaminotransferáza > 2,5×ULN; pokud jsou metastázy v játrech, aspartátaminotransferáza > 5×ULN; f) Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, celkový bilirubin > 1,5×ULN; nebo pokud existuje Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy, celkový bilirubin > 3× ULN; g) Kreatinin > 1,5× ULN a clearance kreatininu 1,5× ULN pouze k potvrzení clearance kreatininu.

14. Ženy, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test z krve nebo moči do 3 dnů před první dávkou studijní léčby.

15. Pacienti s proteinurií (test proužkem moči) ≥2+ by měli podstoupit 24hodinový sběr moči. Pacienti mohou být zapsáni, pokud vykazují ≤1 g bílkovin do 24 hodin, a nemohou být zařazeni, pokud vykazují >1g.

16. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neúčinnou složku osimertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou jako osimertinib nebo ze stejné třídy jako osimertinib.

17. Jakékoli závažné nebo nekontrolované oční onemocnění, které může podle lékaře zvýšit bezpečnostní riziko pacienta.

18. Pacienti, kteří nemusí dodržovat postupy a požadavky studie stanovené zkoušejícím.

19. Pacienti, u kterých zkoušející určí jakýkoli stav, který ohrožuje bezpečnost pacienta nebo narušuje hodnocení studie.