Een onderzoek om de werkzaamheid van osimertinib te evalueren bij patiënten met de progressie van EGFR-gevoelige gemuteerde niet-kleincellige longkanker na ontvangst van gerichte adjuvante therapie na radicale chirurgie

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder (inclusief).
2. Histologisch bevestigde NSCLC (volgens de 8e editie van de AJCC-stadiëringsnormen voor longkanker).
3. De proefpersonen moeten patiënten zijn met stadium IB-IIIB NSCLC na een eerdere radicale operatie, die na de operatie adjuvante gerichte therapie met EGFR TKI's (EGFR TKI's van de eerste, tweede of derde generatie) hebben gekregen en een recidief en progressie van de tumor hebben gehad gedurende meer dan 3 maanden na het einde van de adjuvante therapiekuur.
4. Door gekwalificeerde laboratoriumtests werd bevestigd dat tumorweefselmonsters of bloedmonsters die eerder met NSCLC waren gediagnosticeerd, EGFR-gevoelige mutaties bevatten.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1 en geen verslechtering in de voorgaande 2 weken, met een minimaal verwachte overleving van 12 weken.
6. Patiënten moeten ten minste 1 tumorlaesie hebben die nauwkeurig kan worden gemeten bij aanvang, met de langste diameter ≥10 mm bij aanvang (als het een lymfeklier is, moet de korte diameter ≥15 mm zijn). De geselecteerde meetmethode is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen, zoals computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Als er slechts één meetbare laesie is, kan deze als doellaesie worden geaccepteerd en moet er minimaal 14 dagen na de diagnostische biopsie een basisevaluatie van de tumorlaesie worden uitgevoerd.
7. Binnen 7 dagen vóór de behandeling is de International Normalised Ratio (INR) ≤1,5, of zijn de protrombinetijd (PTT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN.

8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten passende anticonceptiemaatregelen nemen vanaf de screening tot 6 maanden na het stoppen van de onderzoeksbehandeling en mogen geen borstvoeding geven. Voordat met medicatie wordt begonnen, is de zwangerschapstest negatief, of is er aan een van de volgende criteria voldaan om aan te tonen dat er geen risico op zwangerschap bestaat:

   1. Postmenopauze wordt gedefinieerd als een leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na het stoppen van alle exogene hormoonsubstitutietherapie;
   2. Vrouwen jonger dan 50 jaar kunnen ook als postmenopauzaal worden beschouwd als zij gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben na het stoppen van alle exogene hormoontherapie en hun luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus binnen het postmenopauzale laboratoriumreferentiebereik liggen;
   3. Degenen die een onomkeerbare sterilisatieoperatie hebben ondergaan, waaronder hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar met uitzondering van bilaterale afbinden van de eileiders.
9. Mannelijke patiënten moeten barrière-anticonceptie gebruiken (d.w.z. condooms) vanaf de screening tot 6 maanden na het stoppen van de onderzoeksbehandeling.
10. De proefpersonen nemen zelf vrijwillig deel en ondertekenen de geïnformeerde toestemming schriftelijk.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die een van de volgende antitumorbehandelingen hebben gekregen:

   a) Patiënten die platinabevattende chemotherapie of andere chemotherapie hebben gekregen na ziekteprogressie; b) Patiënten die na ziekteprogressie een andere op EGFR TKI gerichte therapie hebben gekregen; c) Patiënten die radiotherapie van de borstkas hebben gekregen na ziekteprogressie; d) Patiënten die immunotherapie voor longkanker hebben gekregen na ziekteprogressie; e) Patiënten die na ziekteprogressie anti-angiogene geneesmiddelen zoals bevacizumab hebben gekregen; f) Patiënten die binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie (inclusief biopsie) of een groot trauma hebben ondergaan; Patiënten van wie wordt verwacht dat ze tijdens het onderzoek een grote operatie zullen moeten ondergaan; g) Patiënten die binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel meer dan 30% beenmergbestraling of radiotherapie op grote oppervlakken hebben gekregen; i) Patiënten die binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel sterke CYP3A4-remmers, -inductoren of geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die gevoelige substraten van CYP3A4 zijn, hebben gebruikt.

2. Patiënten met uitsluitend een lokaal recidief en die in aanmerking komen voor radicale thoraxradiotherapie en chemotherapie.
3. Patiënten met complicaties of andere maligniteiten die een standaardbehandeling of een grote operatie nodig hebben binnen 2 jaar na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
4. Ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot cerebrovasculair accident (CVA), transiënte ischemische aanval (TIA), myocardinfarct, instabiele angina, hartfalen ≥ graad II (classificatie van de New York Heart Association (NYHA)) binnen 6 maanden vóór inschrijving en ernstige aritmieën (waaronder: medicatiecontrole vereist tijdens het onderzoek; de gebruikte medicijnen zullen de normale behandeling van de onderzoeksmedicijnen verstoren; aritmieën die niet door medicijnen onder controle kunnen worden gehouden).
5. Een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig is, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
6. Niet-genezende wonden, actieve maagzweren of fracturen.
7. Patiënten met andere maligniteiten dan niet-kleincellige longkanker binnen 5 jaar vóór inschrijving, met uitzondering van volledig behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker na radicale chirurgie en borstductaal carcinoom in situ.
8. Patiënten met een resterende toxiciteit van eerdere behandeling die groter was dan CTCAE-graad 1 en die bij aanvang van de onderzoeksbehandeling niet verlichtten, met uitzondering van patiënten met alopecia en graad 2-neurotoxiciteit veroorzaakt door eerdere chemotherapie.
9. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Patiënten met een ernstige of slecht gecontroleerde systemische ziekte, zoals een actief bloedend lichaam of een actieve infectie, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Chronische ziekten hoeven niet gescreend te worden.
11. Patiënten met refractaire misselijkheid, braken of chronische gastro-intestinale aandoeningen, het onvermogen om de onderzoeksgeneesmiddelen te slikken of een eerdere uitgebreide darmresectie kunnen de adequate absorptie van osimertinib beïnvloeden.

12. Voldoe aan een van de volgende resultaten van hartonderzoek:

    1. Het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTc) verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG) in rust is > 470 msec, en de QT-intervalcorrectie (QTcF) wordt uitgevoerd met behulp van de Fridericia-formule;
    2. Het rust-ECG vertoont verschillende klinisch significante ritme-, geleidings- of ECG-morfologieafwijkingen (zoals compleet linkerbundeltakblok, derdegraads atrioventriculair blok, tweedegraads atrioventriculair blok en PR-interval > 250 msec);
    3. De aanwezigheid van factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood van een eerstegraads familielid jonger dan 40 jaar oud, of eventuele gelijktijdige medicatie die het QT-interval verlengt;
    4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 40%. 13. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie, waarbij de volgende laboratoriumlimieten worden bereikt:

    a) Absoluut aantal neutrofielen 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); als er sprake is van levermetastasen, alanineaminotransferase> 5×ULN; e) Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, aspartaataminotransferase > 2,5×ULN; als er sprake is van levermetastasen, aspartaataminotransferase> 5×ULN; f) Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, totaal bilirubine > 1,5×ULN; of als er sprake is van het Gilbertsyndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen, totaal bilirubine > 3×ULN; g) Creatinine> 1,5×ULN en creatinineklaring 1,5×ULN hoeven alleen de creatinineklaring te bevestigen.

14. Vrouwen die borstvoeding geven of die binnen 3 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een positieve bloed- of urinezwangerschapstest hebben.

15. Patiënten met proteïnurie (urineteststriptest) ≥2+ moeten 24 uur per dag urine verzamelen. Patiënten mogen worden ingeschreven als zij binnen 24 uur ≤1 g eiwit vertonen, en mogen niet worden ingeschreven als zij >1 g eiwit vertonen.

16. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief bestanddeel van osimertinib of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur als osimertinib of van dezelfde klasse als osimertinib.

17. Elke ernstige of ongecontroleerde oogziekte die het veiligheidsrisico voor de patiënt kan vergroten, zoals bepaald door de arts.

18. Patiënten die mogelijk niet voldoen aan de onderzoeksprocedures en -vereisten zoals bepaald door de onderzoeker.

19. Patiënten van wie de onderzoeker heeft vastgesteld dat ze een aandoening hebben die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengt of de beoordeling van het onderzoek verstoort.