Badanie oceniające skuteczność ozymertynibu u pacjentów z progresją zmutowanego niedrobnokomórkowego raka płuca wrażliwego na EGFR po zastosowaniu uzupełniającej terapii celowanej po radykalnym zabiegu chirurgicznym

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: 18 lat lub więcej (włącznie).
2. NSCLC potwierdzony histologicznie (wg ósmej edycji standardów klasyfikacji raka płuc AJCC).
3. Uczestnikami muszą być pacjenci z NSCLC w stopniu IB-IIIB po przebytym radykalnym zabiegu chirurgicznym, którzy po operacji otrzymali uzupełniającą terapię celowaną TKI EGFR (TKI EGFR pierwszej, drugiej lub trzeciej generacji) i u których wystąpił wznowa i progresja guza trwająca ponad 3 miesiące po zakończeniu kursu terapii uzupełniającej.
4. W kwalifikowanych testach laboratoryjnych potwierdzono, że próbki tkanki nowotworu lub próbki krwi, u których wcześniej zdiagnozowano NSCLC, zawierają mutacje wrażliwe na EGFR.
5. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1 i brak pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni, przy minimalnym oczekiwanym przeżyciu wynoszącym 12 tygodni.
6. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę nowotworową, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania, przy czym najdłuższa średnica na początku badania wynosi ≥10 mm (jeśli jest to węzeł chłonny, krótsza średnica musi wynosić ≥15 mm). Wybrana metoda pomiaru jest odpowiednia do dokładnych, powtarzalnych pomiarów, którymi może być tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI). Jeśli występuje tylko jedna zmiana mierzalna, można ją uznać za zmianę docelową, a wyjściową ocenę zmiany nowotworowej należy przeprowadzić co najmniej 14 dni po biopsji diagnostycznej.
7. W ciągu 7 dni przed leczeniem międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤1,5 ​​lub czas protrombinowy (PTT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) wynoszą ≤1,5×ULN.

8. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne od badania przesiewowego do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia badanym i nie powinny karmić piersią. Przed rozpoczęciem leczenia test ciążowy daje wynik negatywny lub spełnione jest jedno z poniższych kryteriów potwierdzających brak ryzyka ciąży:

   1. Postmenopauzę definiuje się jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiej egzogennej hormonalnej terapii zastępczej;
   2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można również uznać za kobiety po menopauzie, jeśli brak miesiączki utrzymuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiej terapii hormonami egzogennymi, a ich poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym po menopauzie;
   3. Osoby, które przeszły nieodwracalną operację sterylizacji, w tym histerektomię, obustronną wycięcie jajników lub obustronną salpingektomię, ale z wyłączeniem obustronnego podwiązania jajowodów.
9. Mężczyźni powinni stosować antykoncepcję barierową (tj. prezerwatywy) od badania przesiewowego do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia badanym.
10. Uczestnicy sami uczestniczą w badaniu dobrowolnie i podpisują świadomą zgodę w formie pisemnej.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali którykolwiek z poniższych sposobów leczenia przeciwnowotworowego:

   a) Pacjenci, którzy po progresji choroby otrzymali chemioterapię zawierającą platynę lub inną chemioterapię; b) Pacjenci, którzy po progresji choroby otrzymali inną terapię celowaną TKI EGFR; c) Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej po progresji choroby; d) Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek immunoterapię na raka płuc po progresji choroby; e) Pacjenci, którzy po progresji choroby otrzymali leki antyangiogenne, takie jak bewacyzumab; f) Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (w tym biopsję) lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; Pacjenci, u których oczekuje się, że w trakcie badania będą wymagać poważnej operacji; g) Pacjenci, którzy w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku przeszli ponad 30% napromieniania szpiku kostnego lub radioterapii wielkopowierzchniowej; i) Pacjenci, którzy przyjmowali silne inhibitory, induktory CYP3A4 lub leki o wąskim oknie terapeutycznym, będące wrażliwymi substratami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.

2. Pacjenci, u których występuje jedynie wznowa miejscowa i którzy kwalifikują się do radykalnej radioterapii i chemioterapii klatki piersiowej.
3. Pacjenci z powikłaniami lub innymi nowotworami złośliwymi, którzy wymagają standardowego leczenia lub poważnej operacji w ciągu 2 lat od pierwszego podania badanego leku.
4. Ciężkie choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym między innymi incydent mózgowo-naczyniowy (CVA), przejściowy atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca ≥ stopnia II (klasyfikacja New York Heart Association (NYHA)) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem oraz ciężkie zaburzenia rytmu (w tym: wymagające kontroli leku podczas badania; stosowane leki będą zakłócać normalne leczenie badanymi lekami; zaburzenia rytmu, których nie można kontrolować za pomocą leków).
5. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami w wywiadzie lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.
6. Niegojące się rany, aktywne wrzody trawienne lub złamania.
7. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi, innymi niż niedrobnokomórkowy rak płuc, w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyłączeniem w pełni leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka prostaty po radykalnej operacji oraz raka przewodowego piersi in situ.
8. Pacjenci, u których toksyczność resztkowa po poprzednim leczeniu była większa niż stopień 1. według CTCAE i u których nie wystąpiła ulga na początku leczenia objętego badaniem, z wyłączeniem pacjentów z łysieniem i neurotoksycznością stopnia 2. spowodowaną wcześniejszą chemioterapią.
9. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że przebiegają bezobjawowo, są stabilne i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką lub słabo kontrolowaną chorobą ogólnoustrojową, taką jak aktywne krwawienia lub aktywna infekcja, według oceny badacza. Choroby przewlekłe nie wymagają badań przesiewowych.
11. Pacjenci z opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego, niemożnością połknięcia badanego leku lub wcześniejszą rozległą resekcją jelita mogą wpływać na odpowiednie wchłanianie ozymertynibu.

12. Spełnij którykolwiek z poniższych wyników badań kardiologicznych:

    1. Średni skorygowany odstęp QT (QTc) uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w spoczynku wynosi > 470 ms, a korekcję odstępu QT (QTcF) przeprowadza się za pomocą wzoru Fridericia;
    2. Spoczynkowe EKG wykazuje różne istotne klinicznie zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii EKG (takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia i odstęp PR > 250 ms);
    3. obecność czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmicznych, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, występowanie zespołu długiego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć krewnego pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat lub jakikolwiek jednocześnie przyjmowany lek wydłużający odstęp QT;
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 40%. 13. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządów, osiągająca następujące limity laboratoryjne:

    a) Bezwzględna liczba neutrofilów 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); w przypadku przerzutów do wątroby aminotransferaza alaninowa > 5×GGN; e) Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa > 2,5×GGN; w przypadku przerzutów do wątroby aminotransferaza asparaginianowa > 5×GGN; f) Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita > 1,5×GGN; lub jeśli występuje zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby, bilirubina całkowita > 3×GGN; g) Kreatynina > 1,5×GGN i klirens kreatyniny 1,5×ULN wymagają jedynie potwierdzenia klirensu kreatyniny.

14. Kobiety karmiące piersią lub posiadające pozytywny wynik testu ciążowego z krwi lub moczu w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

15. U pacjentów z białkomoczem (badanie paskowe moczu) ≥2+ należy poddać się całodobowej zbiórce moczu. Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli wykazują ≤1 g białka w ciągu 24 godzin i nie mogą zostać włączeni, jeśli wykazują > 1 g białka.

16. Występowanie nadwrażliwości na którykolwiek aktywny lub nieaktywny składnik ozymertynibu lub na leki o budowie chemicznej podobnej do ozymertynibu lub należące do tej samej klasy co ozymertynib.

17. Jakakolwiek ciężka lub niekontrolowana choroba oczu, która według oceny lekarza może zwiększać ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta.

18. Pacjenci, którzy mogą nie przestrzegać procedur i wymagań badania określonych przez badacza.

19. Pacjenci, u których badacz stwierdził, że występują jakiekolwiek schorzenia zagrażające bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócające ocenę badania.