Un estudio para evaluar la eficacia de osimertinib en pacientes con progresión del cáncer de pulmón de células no pequeñas mutado sensible a EGFR después de recibir terapia adyuvante dirigida después de una cirugía radical

Criterios de inclusión:

1. Mayores de 18 años (inclusive).
2. NSCLC confirmado histológicamente (según la octava edición de los estándares de estadificación del cáncer de pulmón del AJCC).
3. Los sujetos deben ser pacientes con NSCLC en estadio IB-IIIB después de una cirugía radical previa, que recibieron terapia adyuvante dirigida con TKI del EGFR (TKI del EGFR de primera, segunda o tercera generación) después de la cirugía y que tuvieron recurrencia y progresión del tumor durante más de 3 meses. después del final del curso de terapia adyuvante.
4. Se confirmó que las muestras de tejido tumoral o muestras de sangre previamente diagnosticadas con NSCLC tenían mutaciones sensibles al EGFR mediante pruebas de laboratorio calificadas.
5. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 y sin deterioro en las 2 semanas anteriores, con una supervivencia mínima esperada de 12 semanas.
6. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión tumoral que pueda medirse con precisión al inicio del estudio, con el diámetro más largo ≥10 mm al inicio del estudio (si es un ganglio linfático, el diámetro corto debe ser ≥15 mm). El método de medición seleccionado es adecuado para mediciones repetidas precisas, que pueden ser la tomografía computarizada (CT) o la resonancia magnética (MRI). Si solo hay una lesión medible, se puede aceptar como lesión diana y se debe realizar una evaluación inicial de la lesión tumoral al menos 14 días después de la biopsia diagnóstica.
7. Dentro de los 7 días anteriores al tratamiento, el índice internacional normalizado (INR) es ≤1,5, o el tiempo de protrombina (PTT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) son ≤1,5 ​​× LSN.

8. Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas desde el cribado hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio y no deben amamantar. Antes de iniciar la medicación, la prueba de embarazo es negativa, o se cumple alguno de los siguientes criterios para comprobar que no existe riesgo de embarazo:

   1. La posmenopausia se define como edad mayor de 50 años y amenorrea durante al menos 12 meses después de suspender toda terapia de reemplazo hormonal exógena;
   2. Las mujeres menores de 50 años también pueden considerarse posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses o más después de suspender toda la terapia hormonal exógena y sus niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) están dentro del rango de referencia posmenopáusico de laboratorio;
   3. Aquellos que se hayan sometido a una cirugía de esterilización irreversible, incluida histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero excluyendo la ligadura de trompas bilateral.
9. Los pacientes masculinos deben utilizar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) desde la selección hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
10. Los propios sujetos participan voluntariamente y firman por escrito el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos antitumorales:

   a) Pacientes que hayan recibido quimioterapia que contenga platino u otra quimioterapia después de la progresión de la enfermedad; b) Pacientes que hayan recibido otra terapia dirigida a EGFR TKI después de la progresión de la enfermedad; c) Pacientes que hayan recibido radioterapia de tórax después de la progresión de la enfermedad; d) Pacientes que hayan recibido alguna inmunoterapia contra el cáncer de pulmón después de la progresión de la enfermedad; e) Pacientes que hayan recibido fármacos antiangiogénicos como bevacizumab después de la progresión de la enfermedad; f) Pacientes que hayan recibido una cirugía mayor (incluida una biopsia) o un traumatismo mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; Pacientes que se espera que requieran una cirugía mayor durante el estudio; g) Pacientes que hayan recibido más del 30% de irradiación de médula ósea o radioterapia de área extensa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; i) Pacientes que hayan usado inhibidores, inductores o fármacos potentes de CYP3A4 con ventanas terapéuticas estrechas que sean sustratos sensibles de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

2. Pacientes con recidiva local únicamente y que sean aptos para radioterapia y quimioterapia radical de tórax.
3. Pacientes con complicaciones u otras neoplasias malignas que requieran tratamiento estándar o cirugía mayor dentro de los 2 años posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
4. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras, accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca ≥ grado II (clasificación de la New York Heart Association (NYHA)) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. y arritmias graves (que incluyen: que requieren control de medicamentos durante el estudio; los medicamentos utilizados interferirán con el tratamiento normal de los medicamentos del estudio; arritmias que no pueden controlarse con medicamentos).
5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
6. Heridas que no cicatrizan, úlceras pépticas activas o fracturas.
7. Pacientes con otras neoplasias malignas distintas del cáncer de pulmón de células no pequeñas dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excluyendo el carcinoma cervical in situ completamente tratado, el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de próstata localizado después de una cirugía radical y el carcinoma ductal de mama in situ.
8. Pacientes con toxicidad residual del tratamiento previo mayor que el grado 1 de CTCAE y que no lograron alivio al inicio del tratamiento del estudio, excluidos aquellos con alopecia y neurotoxicidad de grado 2 causada por quimioterapia previa.
9. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebral, a menos que sea asintomática, estable y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Pacientes con alguna enfermedad sistémica grave o mal controlada, como sangrado físico activo o infección activa, a juicio del investigador. No es necesario realizar pruebas de detección de enfermedades crónicas.
11. Los pacientes con náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas refractarias, incapacidad para tragar los fármacos del estudio o resección intestinal extensa previa pueden afectar la absorción adecuada de osimertinib.

12. Cumplir con cualquiera de los siguientes resultados del examen cardíaco:

    1. El intervalo QT corregido (QTc) promedio obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) en reposo es > 470 ms y la corrección del intervalo QT (QTcF) se realiza mediante la fórmula de Fridericia;
    2. El ECG en reposo muestra diversas anomalías clínicamente significativas del ritmo, la conducción o la morfología del ECG (como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado e intervalo PR > 250 ms);
    3. La presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable de un familiar de primer grado menor de 40 años, o cualquier medicación concomitante que prolongue el intervalo QT;
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%. 13. Reserva insuficiente de médula ósea o función de órganos, alcanzando los siguientes límites de laboratorio:

    a) Recuento absoluto de neutrófilos 2,5 veces el límite superior normal (LSN); si hay metástasis hepática, alanina aminotransferasa > 5×LSN; e) Si no hay metástasis hepática clara, aspartato aminotransferasa > 2,5×LSN; si hay metástasis hepática, aspartato aminotransferasa > 5×LSN; f) Si no hay metástasis hepática clara, bilirrubina total > 1,5×LSN; o si existe síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepática, bilirrubina total > 3×LSN; g) Creatinina> 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina 1,5 × LSN solo necesitan confirmar el aclaramiento de creatinina.

14. Mujeres que están amamantando o que tienen una prueba de embarazo positiva en sangre u orina dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

15. Los pacientes con proteinuria (prueba con tira reactiva de orina) ≥2+ deben someterse a una recolección de orina de 24 horas. Se permite inscribir a los pacientes si muestran ≤1 g de proteína dentro de las 24 horas, y no se les permite inscribir si muestran >1 g.

16. Historial de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de osimertinib o a medicamentos con estructura química similar a osimertinib o de la misma clase que osimertinib.

17. Cualquier enfermedad ocular grave o incontrolada que pueda aumentar el riesgo de seguridad del paciente según lo determine el médico.

18. Pacientes que no cumplan con los procedimientos y requisitos del estudio según lo determine el investigador.

19. Pacientes que el investigador determine que padecen alguna afección que ponga en peligro la seguridad del paciente o interfiera con las evaluaciones del estudio.