抗结核药物治疗的多民族人群肝损伤危险因素分析 (TUBILI)

结核病 (TB) 是 2022 年全球第二大单一传染源死亡原因，仅次于 COVID-19。 到 2022 年，尽管世界卫生组织通过了终止结核病战略，但据估计结核病仍将影响 1060 万人，其中 130 万人因此死亡。 标准化治疗包括异烟肼 (INH)、利福平 (RIF)、乙胺丁醇 (EMB) 和吡嗪酰胺 (PZA) 治疗方案 2 个月，然后 INH 和 RMP 至少再治疗 4-7 个月 [3]。 尽管 85% 的结核病病例得到了成功治疗，但治疗相关不良事件（如肝毒性、皮肤反应以及胃肠道和神经系统疾病）的显着发病率降低了治疗效果。 在 11% 接受 INH、RMP 和 PZA 联合治疗的患者中，肝毒性是导致停药的最常见不良反应。 最常见的特异质肝毒性亚型之一是由抗结核药物引起的。 导致肝损伤发生的因素有很多，这些因素与药物和患者的特征有关。 至于药物相关因素，NAT2 产生的乙酰肼被广泛认为是导致药物性肝损伤 (DILI) 的重要 INH 代谢物。 鉴于乙酰化在 INH 代谢中的重要性，一些研究调查了 NAT2 功能缺失多态性作为抗结核 DILI 的可能危险因素。 此外，高龄、女性、营养状况不良、HBV或HCV感染、HIV感染、慢性肝病和酗酒等是导致抗结核药DILI发生的环境、生理和病理因素。 地理和种族特征也在 DILI 的发生中发挥作用。 该事件也归因于在编码代谢酶的基因水平上观察到的多态性。 值得注意的是，文献中的大多数研究都是在亚洲地理区域进行的，在这些地区，结核病因其高发病率而受到高度关注。 此外，众所周知，中国人群普遍由NAT2快速乙酰化者组成，表现出抗结核药源性肝损伤的易感性较低。 鉴于之前的研究结果显示出如此大的变异性，关于个体的乙酰化状态（快速或缓慢）在 INH 诱导的肝毒性中可能发挥的潜在作用仍然存在相当大的争议和不确定性。

由于肝损伤无法治疗，结核病患者唯一的恢复策略是停药；预防对于避免这种情况至关重要。 为了防止疾病进展、提高治疗效率并降低死亡率，筛查患者的危险因素可能非常有用。 因此，本研究的目的是确定抗结核药 DILI 发生率与潜在环境、生理和病理因素之间的关联。 自 2020 年以来，意大利米兰路易吉·萨科医院传染病科对一组患者进行了追踪。 此外，尽管参与本研究的队列具有多种族特征，但白种人患者的高患病率（他们也表现出较高的慢速乙酰化器频率）可能为之前发表的主要针对亚洲人群的研究提供了补充视角。 基于该队列，我们​​进行了一项巢式病例对照研究，以了解几种药物和宿主相关因素在 DILI 中的作用。