Analisi dei fattori di rischio di lesioni epatiche in una popolazione multietnica trattata con farmaci antitubercolari (TUBILI)

La tubercolosi (TBC) è la seconda causa di morte al mondo per un singolo agente infettivo nel 2022, dopo il COVID-19. Si stima che nel 2022 la tubercolosi abbia colpito 10,6 milioni di persone, di cui 1,3 milioni sono morte a causa di essa, nonostante l’adozione da parte dell’OMS della strategia per porre fine alla tubercolosi. La terapia standardizzata prevede un regime di trattamento con isoniazide (INH), rifampicina (RIF), etambutolo (EMB) e pirazinamide (PZA) per 2 mesi, quindi INH e RMP per almeno altri 4-7 mesi [3]. Anche se l’85% dei casi di tubercolosi viene trattato con successo, una significativa morbilità derivante da eventi avversi correlati al trattamento, come epatotossicità, reazioni cutanee e disturbi gastrointestinali e neurologici, riduce l’efficacia della terapia. Nell'11% dei pazienti trattati con INH, RMP e PZA in combinazione, l'epatotossicità è l'effetto avverso più frequente che porta alla sospensione del farmaco. Uno dei sottotipi più diffusi di epatotossicità idiosincratica è causato dai farmaci anti-TBC. I fattori che contribuiscono allo sviluppo del danno epatico sono molteplici e sono legati sia al farmaco che alle caratteristiche del paziente. Per quanto riguarda i fattori correlati al farmaco, l’acetilidrazina, che è generata da NAT2, è ampiamente considerata un metabolita INH cruciale che contribuisce al danno epatico indotto da farmaci (DILI). Data l'importanza dell'acetilazione nel metabolismo dell'INH, diversi studi hanno studiato i polimorfismi della perdita di funzione di NAT2 come possibili fattori di rischio per DILI anti-TB. Inoltre, l’età avanzata, il sesso femminile, lo scarso stato nutrizionale, l’infezione da HBV o HCV, l’infezione da HIV, la malattia epatica cronica e l’alcolismo sono fattori ambientali, fisiologici e patologici che contribuiscono all’incidenza del DILI anti-TBC. Anche le caratteristiche geografiche ed etniche giocano un ruolo nella comparsa del DILI. Questo evento è attribuito anche ai polimorfismi osservati a livello dei geni che codificano per enzimi metabolici. Da notare che la maggior parte degli studi disponibili in letteratura sono stati condotti in aree geografiche asiatiche, dove la tubercolosi è considerata motivo di grande preoccupazione a causa della sua elevata incidenza. Inoltre, è noto che la popolazione cinese è comunemente composta da acetilatori rapidi NAT2, mostrando una minore suscettibilità allo sviluppo di DILI anti-TB. Esistono ancora notevoli controversie e incertezze riguardo al ruolo potenziale che lo stato acetilatore degli individui (rapido o lento) può svolgere nell'epatotossicità indotta da INH, dato che i risultati di studi precedenti hanno mostrato una variabilità così considerevole.

A causa dell'impossibilità di trattare il danno epatico, l'unica strategia di recupero è la sospensione del farmaco nei pazienti affetti da tubercolosi; la sua prevenzione è essenziale per evitare questa condizione. Per prevenire la progressione della malattia, aumentare l’efficienza del trattamento e ridurre la mortalità, lo screening dei pazienti per i fattori di rischio può essere estremamente utile. Di conseguenza, lo scopo del presente studio è determinare l'associazione tra l'incidenza del DILI anti-TBC e potenziali fattori ambientali, fisiologici e patologici. Dal 2020, una coorte di pazienti è stata seguita nel Dipartimento di Malattie Infettive dell'Ospedale Luigi Sacco di Milano, Italia. Inoltre, nonostante la caratterizzazione multietnica della coorte arruolata in questo studio, l’elevata prevalenza di pazienti caucasici (che presentano anche una maggiore frequenza di acetilatori lenti) può fornire una prospettiva complementare agli studi precedentemente pubblicati, concentrati principalmente sulle popolazioni asiatiche. Sulla base di questa coorte, abbiamo eseguito uno studio caso-controllo nidificato per comprendere il ruolo di diversi fattori correlati al farmaco e all’ospite nel DILI.