Analyse der Risikofaktoren für Leberschäden in einer multiethnischen Bevölkerung, die mit Antituberkulose-Medikamenten behandelt wird (TUBILI)

Tuberkulose (TB) ist im Jahr 2022 nach COVID-19 die weltweit zweithäufigste Todesursache durch einen einzelnen Infektionserreger. Im Jahr 2022 waren schätzungsweise 10,6 Millionen Menschen von Tuberkulose betroffen, von denen 1,3 Millionen daran starben, obwohl die WHO die End-Tuberkulose-Strategie verabschiedet hatte. Die standardisierte Therapie umfasst ein Behandlungsschema mit Isoniazid (INH), Rifampin (RIF), Ethambutol (EMB) und Pyrazinamid (PZA) für 2 Monate, dann INH und RMP für mindestens weitere 4–7 Monate [3]. Obwohl 85 % der TB-Fälle erfolgreich behandelt werden, verringert eine erhebliche Morbidität aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse wie Hepatotoxizität, Hautreaktionen sowie gastrointestinale und neurologische Störungen die Wirksamkeit der Therapie. Bei 11 % der Patienten, die INH, RMP und PZA in Kombination erhielten, ist Hepatotoxizität die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen des Arzneimittels führt. Einer der häufigsten Subtypen der idiosynkratischen Hepatotoxizität wird durch Anti-TB-Medikamente verursacht. Es gibt viele Faktoren, die zur Entwicklung einer Leberschädigung beitragen und sowohl mit dem Medikament als auch mit den Eigenschaften des Patienten zusammenhängen. Was arzneimittelbedingte Faktoren anbelangt, wird Acetylhydrazin, das von NAT2 erzeugt wird, weithin als ein entscheidender INH-Metabolit angesehen, der zur arzneimittelinduzierten Leberschädigung (DILI) beiträgt. Angesichts der Bedeutung der Acetylierung im INH-Metabolismus wurden in mehreren Studien NAT2-Funktionsverlustpolymorphismen als mögliche Risikofaktoren für Anti-TB-DILI untersucht. Darüber hinaus sind fortgeschrittenes Alter, weibliches Geschlecht, schlechter Ernährungszustand, HBV- oder HCV-Infektion, HIV-Infektion, chronische Lebererkrankung und Alkoholismus umweltbedingte, physiologische und pathologische Faktoren, die zur Inzidenz von Anti-TB-DILI beitragen. Auch geografische und ethnische Merkmale spielen beim Auftreten von DILI eine Rolle. Dieses Ereignis wird auch den Polymorphismen zugeschrieben, die auf der Ebene von Genen beobachtet werden, die für Stoffwechselenzyme kodieren. Bemerkenswert ist, dass die meisten in der Literatur verfügbaren Studien in asiatischen geografischen Gebieten durchgeführt wurden, wo Tuberkulose aufgrund ihrer hohen Inzidenz als besonders besorgniserregend gilt. Darüber hinaus ist bekannt, dass die chinesische Bevölkerung häufig aus NAT2-Schnellacetylierern besteht und daher weniger anfällig für die Entwicklung von Anti-TB-DILI ist. Es bestehen immer noch erhebliche Kontroversen und Unsicherheiten hinsichtlich der möglichen Rolle, die der Acetyliererstatus einzelner Personen (schnell oder langsam) bei der INH-induzierten Hepatotoxizität spielen könnte, da die Ergebnisse früherer Studien eine so erhebliche Variabilität gezeigt haben.

Da es unmöglich ist, eine Leberschädigung zu behandeln, besteht die einzige Genesungsstrategie darin, bei Tuberkulosepatienten das Medikament abzusetzen. Ihre Vorbeugung ist für die Vermeidung dieser Erkrankung unerlässlich. Um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern, die Effizienz der Behandlung zu steigern und die Sterblichkeit zu senken, kann ein Screening von Patienten auf Risikofaktoren äußerst nützlich sein. Ziel der aktuellen Studie ist es daher, den Zusammenhang zwischen der Inzidenz von Anti-TB-DILI und potenziellen umweltbedingten, physiologischen und pathologischen Faktoren zu bestimmen. Seit 2020 wird eine Kohorte von Patienten in der Abteilung für Infektionskrankheiten des Luigi-Sacco-Krankenhauses in Mailand, Italien, beobachtet. Darüber hinaus könnte trotz der multiethnischen Charakterisierung der in diese Studie einbezogenen Kohorte die hohe Prävalenz kaukasischer Patienten (die auch häufiger langsame Acetylierer aufweisen) eine ergänzende Perspektive zu zuvor veröffentlichten Studien bieten, die sich hauptsächlich auf asiatische Bevölkerungsgruppen konzentrieren. Basierend auf dieser Kohorte führten wir eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie durch, um die Rolle mehrerer arzneimittel- und wirtsbezogener Faktoren bei DILI zu verstehen.