Analiza czynników ryzyka uszkodzenia wątroby w populacji wieloetnicznej leczonej lekami przeciwgruźliczymi (TUBILI)

Gruźlica (TB) jest drugą najczęstszą na świecie przyczyną zgonów z powodu jednego czynnika zakaźnego w 2022 r., po Covid-19. Szacuje się, że w 2022 r. na gruźlicę chorowało 10,6 mln osób, z czego 1,3 mln zmarło z jej powodu pomimo przyjęcia przez WHO Strategii eliminacji gruźlicy. Standardowa terapia obejmuje schemat leczenia izoniazydem (INH), ryfampicyną (RIF), etambutolem (EMB) i pirazynamidem (PZA) przez 2 miesiące, następnie INH i RMP przez co najmniej dodatkowe 4–7 miesięcy [3]. Chociaż 85% przypadków gruźlicy jest skutecznie leczonych, znaczna zachorowalność na skutek działań niepożądanych związanych z leczeniem, takich jak hepatotoksyczność, reakcje skórne oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe i neurologiczne, zmniejsza skuteczność terapii. U 11% pacjentów otrzymujących skojarzenie INH, RMP i PZA hepatotoksyczność jest najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia. Jeden z najbardziej rozpowszechnionych podtypów idiosynkratycznej hepatotoksyczności jest wywoływany przez leki przeciwgruźlicze. Istnieje wiele czynników przyczyniających się do rozwoju uszkodzenia wątroby, które są związane zarówno z lekiem, jak i charakterystyką pacjenta. Jeśli chodzi o czynniki związane z lekiem, acetylhydrazyna wytwarzana przez NAT2 jest powszechnie uważana za kluczowy metabolit INH, który przyczynia się do uszkodzenia wątroby wywołanego lekami (DILI). Biorąc pod uwagę znaczenie acetylacji w metabolizmie INH, w kilku badaniach badano polimorfizmy utraty funkcji NAT2 jako możliwe czynniki ryzyka DILI przeciw gruźlicy. Ponadto zaawansowany wiek, płeć żeńska, zły stan odżywienia, zakażenie HBV lub HCV, zakażenie wirusem HIV, przewlekła choroba wątroby i alkoholizm to czynniki środowiskowe, fizjologiczne i patologiczne przyczyniające się do zachorowalności na gruźlicę DILI. Na występowanie DILI wpływ mają także cechy geograficzne i etniczne. Zdarzenie to przypisuje się także polimorfizmom obserwowanym na poziomie genów kodujących enzymy metaboliczne. Warto zauważyć, że większość badań dostępnych w literaturze przeprowadzono na azjatyckich obszarach geograficznych, gdzie gruźlica budzi duże obawy ze względu na wysoką częstość występowania. Ponadto powszechnie wiadomo, że populacja Chin składa się powszechnie z szybkich acetylatorów NAT2, które wykazują mniejszą podatność na rozwój DILI przeciwgruźliczego. Nadal istnieją znaczne kontrowersje i niepewność co do potencjalnej roli, jaką status acetylatora u poszczególnych osób (szybki lub wolny) może odgrywać w hepatotoksyczności wywołanej INH, biorąc pod uwagę fakt, że wyniki poprzednich badań wykazały tak znaczną zmienność.

Ze względu na niemożność leczenia uszkodzenia wątroby jedyną strategią powrotu do zdrowia jest odstawienie leku u chorych na gruźlicę; jej zapobieganie jest niezbędne, aby uniknąć tego stanu. Aby zapobiec postępowi choroby, zwiększyć skuteczność leczenia i zmniejszyć śmiertelność, niezwykle przydatne mogą być badania przesiewowe pacjentów pod kątem czynników ryzyka. W związku z tym celem obecnego badania jest określenie związku między częstością występowania przeciwciał przeciwko gruźlicy DILI a potencjalnymi czynnikami środowiskowymi, fizjologicznymi i patologicznymi. Od 2020 roku kohorta pacjentów jest pod obserwacją na Oddziale Chorób Zakaźnych Szpitala Luigi Sacco w Mediolanie we Włoszech. Co więcej, pomimo wieloetnicznego charakteru kohorty włączonej do tego badania, duża częstość występowania pacjentów rasy kaukaskiej (którzy wykazują również większą częstość występowania powolnych acetylatorów) może stanowić uzupełnienie perspektywy w stosunku do wcześniej opublikowanych badań, skupiających się głównie na populacjach azjatyckich. Na podstawie tej kohorty przeprowadziliśmy zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne, aby zrozumieć rolę kilku czynników związanych z lekiem i gospodarzem w DILI.