Analyse av leverskaderisikofaktorer i en multietnisk populasjon behandlet med antituberkulosemedisiner (TUBILI)

Tuberkulose (TB) er verdens nest ledende dødsårsak fra et enkelt smittestoff i 2022, etter COVID-19. I 2022 ble TB-sykdom anslått å påvirke 10,6 millioner mennesker, hvorav 1,3 millioner døde på grunn av den, til tross for WHOs vedtak av End TB-strategien. Den standardiserte behandlingen innebærer et behandlingsregime med isoniazid (INH), rifampin (RIF), etambutol (EMB) og pyrazinamid (PZA) i 2 måneder, deretter INH og RMP i minst 4-7 måneder i tillegg [3]. Selv om 85 % av TB-tilfellene er vellykket behandlet, reduserer betydelig sykelighet fra behandlingsrelaterte bivirkninger, som hepatotoksisitet, hudreaksjoner og gastrointestinale og nevrologiske lidelser, effekten av behandlingen. Hos 11 % av pasientene som får INH, RMP og PZA i kombinasjon, er hepatotoksisitet den hyppigste bivirkningen som resulterer i seponering av medikamentet. En av de mest utbredte undertypene av idiosynkratisk hepatotoksisitet er forårsaket av anti-TB-medisiner. Det er mange faktorer som bidrar til utviklingen av leverskade som er relatert både til stoffet og til pasientens egenskaper. Når det gjelder medikamentrelaterte faktorer, er acetylhydrazin, som genereres av NAT2, ansett som en viktig INH-metabolitt som bidrar til legemiddelindusert leverskade (DILI). Gitt viktigheten av acetylering i INH metabolisme, har flere studier undersøkt NAT2 tap av funksjon polymorfismer som mulige risikofaktorer for anti-TB DILI. I tillegg er høy alder, kvinnelig kjønn, dårlig ernæringsstatus, HBV- eller HCV-infeksjon, HIV-infeksjon, kronisk leversykdom og alkoholisme miljømessige, fysiologiske og patologiske faktorer som bidrar til forekomst av anti-TB DILI. Geografiske og etniske egenskaper spiller også en rolle i forekomsten av DILI. Denne hendelsen tilskrives også polymorfismer observert på nivået av gener som koder for metabolske enzymer. Det er verdt å merke seg at de fleste tilgjengelige studier i litteraturen er utført i asiatiske geografiske områder, der tuberkulose anses som en stor bekymring på grunn av den høye forekomsten. Dessuten er det velkjent at den kinesiske befolkningen vanligvis er sammensatt av NAT2 raske acetylatorer, noe som viser en lavere mottakelighet for utvikling av anti-TB DILI. Det er fortsatt betydelig kontrovers og usikkerhet angående den potensielle rollen som acetylatorstatusen til individer (rask eller sakte) kan spille i INH-indusert levertoksisitet, gitt det faktum at resultatene fra tidligere studier har vist så betydelig variasjon.

På grunn av umuligheten av å behandle leverskade, er den eneste utvinningsstrategien seponering av medikamenter hos tuberkulosepasienter; dets forebygging er avgjørende for å unngå denne tilstanden. For å forhindre progresjon av sykdommen, øke effektiviteten av behandlingen og redusere dødeligheten, kan screening av pasienter for risikofaktorer være svært nyttig. Følgelig er den nåværende studiens mål å bestemme sammenhengen mellom anti-TB DILI-forekomst og potensielle miljømessige, fysiologiske og patologiske faktorer. Siden 2020 har en gruppe pasienter blitt fulgt i avdelingen for infeksjonssykdommer ved Luigi Sacco sykehus i Milano, Italia. Til tross for den multietniske karakteriseringen av kohorten som er registrert i denne studien, kan den høye prevalensen av kaukasiske pasienter (som også presenterer en større frekvens av langsomme acetylatorer) gi et komplementært perspektiv til tidligere publiserte studier, hovedsakelig med fokus på asiatiske populasjoner. Basert på denne kohorten utførte vi en nestet case-control studie for å forstå rollen til flere medikament- og vertsrelaterte faktorer i DILI.